Insulinoterapia en el Diabético Tipo 2: Cuándo y Cómo Comenzar.
Dra. Sonia Griselda Hermida

Introducción, consideraciones fisiopatológicas:

La diabetes se ha convertido en una enfermedad que es considerada hoy una pandemia, con un crecimiento global, con una alta prevalencia. Pero su mayor riesgo está dado porque el 85 % de los pacientes, que son diabéticos tipo 2, como en los estados previos (hoy la ADA los nombra como pre-diabéticos) se asocian fuertemente a la enfermedad vascular, central y periférica, como complicación crónica,  con una alta morbi-mortalidad.
La diabetes tipo 2 es una enfermedad crónica que resulta de un doble defecto: de la insulinosecreción y de la acción de esta hormona.

La hiperglucemia basal resulta de la salida hepática de glucosa, que genera hiperinsulinismo; postprandialmente, la supresión de la salida hepática de glucosa por la insulina, con una disminución de la capacidad de los tejidos periféricos (músculo y tejido adiposo) de captar glucosa, contribuyen a la hiperglucemia postprandial.
La contribución del estudio UKPDS ha demostrado que la diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva, y que al momento del diagnóstico, el 50 % de las células B están comprometidas, y que si abandonamos a la historia natural su evolución, en poco tiempo la falla será del 100 %, requiriendo el paciente insulina, para su tratamiento.
Pero este estudio demostró también que la terapia oportuna, reduce el riesgo de las complicaciones.
Un uso racional de la terapia debe ser implementado, entendiendo la fisiopatología de la enfermedad. Por lo expuesto anteriormente; se deben corregir, para lograr un adecuado control metabólico los defectos duales en la diabetes tipo 2:

• la insulinoresistencia muscular y adiposa y el exceso de producción  hepática de glucosa.
• la insulinopenia progresiva y absoluta.

Teniendo en cuenta los estadios evolutivos de la diabetes tipo 2, también se puede adecuar racionalmente el uso de una terapia adecuada:
El adecuado control metabólico, como se ha demostrado en los distintos estudios (UKPDS, Kumamoto, etc.), aleja las complicaciones crónicas en los diabéticos, causas de mayores costos sociales, y económicos. Se han establecido entonces los objetivos terapéuticos para la reducción de las mismas:

¿Cuál es el fundamento para el uso de la insulina ?

La insulinoterapia en la DBT 2 ha sido largamente considerada como el último recurso terapéutico. Sin embargo a la luz de los nuevos conocimientos ésta debería incorporarse más precozmente en el algoritmo del tratamiento. En este sentido, se ha establecido que tempranamente en  la fase III, asociada a agentes orales, y como tratamiento monoterápico en la fase IV.
El flujograma para el tratamiento en la diabetes tipo 2 es el que sigue:

Indicaciones en el uso de la insulina en la diabetes tipo 2:

• Hiperglucemia sostenida (glucemias basales > 180 mg/dl y/o HbA1C >7 %) en cualquier etapa de la enfermedad.
• Pérdida de peso no controlable.
• Descompensación cetósica y no cetósica (glucotoxicidad)
• Hiperglucemia sostenida a pesar del tratamiento oral combinado (falla de los agentes orales)
• Situaciones intercurrentes con hiperglucemia (infecciones, cirugía, cuadros isquémicos, etc.)
• Embarazo.
• Corticoterapia.
• Insuficiencia renal y / o hepática.

¿Cómo utilizar insulina en la Diabetes tipo 2?:

Si bien la insulina ha sido utilizada por más de 70 años, algunos aspectos de su uso son nuevos. La aparición de la insulina producida por ingeniería genética y los análogos (modificaciones estructurales de la insulina  humana, pero capaces de generar modificaciones farmacocinéticas que mejoran la biodisponibilidad de la misma y mejoran el uso racionalmente).
La falla primaria (en el 10 % de los diabéticos tipo 2)  (al inicio del uso de los agentes orales) o secundaria (después de un año de tratamiento son dosis máximas de agentes orales). La falla también se evalúa cuando el paciente presenta glucemias basales  > 300 mg/dl y HbA1C > 10 %. Aún cuando la terapia oral es efectiva al inicio, es sabido que con el paso del tiempo, en relación a la gluco y lipotoxicidad, la misma irá fallando.
Es sabido que pacientes con tres agentes orales fallan en alcanzar el objetivo terapéutico de una HbA1c < 7 %, entonces la alternativa es: ir directamente a la insulinoterapia o a la asociación de ésta con agentes orales en relación a los blancos terapéuticos.
Se ha visto que la insulina es capaz de restaurar la normoglucemia en muchos pacientes con diabetes tipo 2. Aunque la terapia podría resultar en un hiperinsulinismo hay muy poca evidencia que la insulina per se, lleve a complicaciones (ejemplo, enfermedad cardiovascular).
La insulina es esencialmente útil en pacientes diabéticos tipo 2, que inician la enfermedad con rápida pérdida de peso, cetonemia y / o cetonuria. Estos pacientes se los considera severos insulinopénicos, y desde la clasificación puede que se los considere como diabetes tipo 1 de lenta evolución.
En nuestro medio, en un trabajo presentado en la SAD, en 2003, se analizó el porcentaje de insulinizados (en relación a prevalencia) según el medio, discriminanado las causas que llevaban al médico a la insulinización: comparándose el hospital público vs. el medio privado. Las diferencias encontrados en los porcentajes fueron no significativas 26,6 % vs.31,4 % respectivamente, pero sí las causas, como se muestra en la tabla siguiente:

La causa infecciosa es única variable discriminante en los medios, las otras no mostraron diferencias significativas.

a) Tratamiento combinado con hipoglucemiantes orales:

Es el más comúnmente usado (existen 38 estudios que avalan este uso). Correspondería su inicio en la fase III, pero puede ser usado en cualquier etapa, según las necesidades. Las insulinas más usadas son las de acción intermedia o prolongada y asociada con una o más drogas. Su dosis inicial es de 0,2 a 0,4   UI/kg peso (real). Las más usadas son NPH o glargina. Las dosis deben ser aumentadas o disminuidas gradualmente en cantidades pequeñas de 4 a 6 UI semanales, en relación con glicemias de ayuno obtenidas por automonitoreo (AGC). Hasta alcanzar los valores objetivos. El uso de inicio de la terapia con dosis bed time o sea nocturnas, tiene como objetivo minimizar la producción hepática de glucosa nocturna.

• Sulfanilureas-Insulina: esta combinación es una de las más frecuentes. Produce menor ganancia de peso, comparado con insulina sólo. Mejora la glucemia post prandial, con menor uso de insulina exógena. Se recomienda uso de NPH o glargina bed time; se la puede asociar con insulinas rápidas o ultrarrápidas.
• Metformina –Insulina: Su uso puede ser a dosis máximas de la forma rápida (hasta 2 gr.) o con una dosis de acción prolongada máxima de 1,7 gr. Esta combinación puede reducir la HbA1C alrededor de 1 – 2 %. Además hay reducción en el uso de insulina entre un 20 – 40 %. Previene o minimiza la ganancia de peso y se observan menos hipoglucemias. Además reduce los niveles de LDL-col. Es la mejor combinación en diabéticos obesos.
• Acarabosa – Insulina: Esta combinación es poco usada, ya que la reducción de HbA1C es de 0,4 - 0,7 % (no alcanza el 1 % del UKPDS). La principal indicación es en aquellos pacientes que ingieren hidratos de carbono. La acarbosa debe ser indicada en pequeñas dosis, para minimizar sus efectos secundarios. El mejor horario para la aplicación de la insulina es bed time.
• Tiazolidenodionas - Insulina: La TZD asociadas con secretagogos, pueden asociarse a insulina en diabéticos tipo 2. Esta asociación disminuyen la HbA1C entre 1,5 – 2 %. Recordar que las TZD muestran recién su efecto a las 4-6 semanas de indicados por su mecanismo de acción. Dada la mejoría en la insulinosensibilización, se observa una reducción en el uso de insulina. Se deben controlar los efectos adversos de la TZD en especial en pacientes con antecedentes de Insuficiencia cardiaca. (No está recomendado su uso en pacientes con IC grados II, III, IV).
• Meglitinidas – Insulina: Estas drogas son secretagogas no sulfanilureícas, de rápida y corta duración de acción. Su uso está limitado en estadios finales, cuando la secreción de insulina está muy comprometida. Las dosis son: para la nateglinida hasta 120 mg. y para la repaglinida, su uso máximo recomendado es de 2 mg (empezando con 0,5 mg ).
• Combinación de varios agentes orales:

El uso asociado de insulina, a la luz de la evidencia, mejora el control glucémico, en relación con la HbA1C.

b) Monoterapia con Insulina:

Es importante lograr esquemas simples de tratamiento para poder ser entendidos y utilizados por los pacientes, gran parte de los cuales son mayores.
Cualquiera sea el esquema utilizado, se debe siempre mimetizar al páncreas normal, planteándose el objetivo terapéutico de una HbA1C < 7 %.
Teniendo en cuenta la secreción normal, se deberá racionalizar el uso del esquema de insulinoterapia propuesto:
Los esquemas posibles serán, entonces:

Se establece la dosis de inicio y se evalúa en relación al AGC para establecer los objetivos glucémicos, y se corregirá de acuerdo al momento de aplicación de la insulina y el período de  mayor actividad de la misma:

El que sigue es un ejemplo de lo explicado anteriormente:

El uso de los nuevos análogos de acción corta y larga, como las formas pre-mezcladas ha dado una mejor calidad de vida, con menos efectos adversos.
Con insulina glargina un esquema de inicio pude ser:

Si el paciente estaba previamente con insulina NPH, se intenta el siguiente algoritmo:

Dosis periprandiales:

Consiste en administrar insulinas rápidas o ultrarrápidas previamente a las comidas con insulina de base. El uso de las insulinas lispro o aspártica demostraron mejorar el perfil glucémico y metabólico. Es útil el uso de conteo e hidratos de carbono en estos casos.

Conclusiones:

El UKPDS demostró que el 25 % de los pacientes en tratamiento con agentes orales a los 6 años requerían uso de insulina para lograr los objetivos planteados entonces.
El progresivo deterioro de las células B en la historia natural de la enfermedad, sugieren un uso temprano de insulina para proteger a las células de la glucotoxicidad. El efectivo manejo de la diabetes puede disminuir significativamente las complicaciones microvasculares y extensivamente las macrovasculares  ambas así reducen la morbimortalidad de la diabetes. La experiencia clínica con terapia intensiva en el manejo de la diabetes tipo 2  ofrece evidencia convincente de los beneficios de la insulinización temprana.
El uso a futuro de mejores insulinas con un perfil farmacocinético innovador, como las insulinas inhaladas mejorarán la calidad de vida del paciente: sin olvidarnos que los cambios el estilo del estilo de vida y el adecuado control de los demás objetivos en el paciente diabético: la tensión arterial, los lípidos, el abandono del hábito tabáquico, el aumento de la actividad física con el abandono de la vida sedentaria y la reducción del peso, entre otros; son sin lugar a duda el tratamiento únicamente concebible hoy : LA ASOCIACIÓN DE UNA TERAPIA EFECTIVA (costo-efectiva), OPORTUNA E INDIVIDUAL , que asemejan al tratamiento de la diabetes a un hecho “artesanal” concebido sólo a través de la educación y la intervención oportuna del equipo multidisciplinario que debe tratar al diabético.

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