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Fragilidad cognitiva: Síndrome de Predemencia y Factores de Riesgo Cardiovascular
Panza, F y col. Neurobiology of Aging 27: 933,2006
Con el creciente énfasis en el diagnostico temprano de la enfermedad de Alzheimer (AD), las investigaciones clínicas se focalizaron en la identificación de los factores de riesgo que pueden ser modificados en el estadio pre-clínico y temprano de las enfermedades que llevan a la demencia. La prevalencia e incidencia de los diferentes síndromes de predemencia varían según los diferentes criterios de diagnostico, así como también según las diferentes muestras o procedimientos de medición.
Interés particular en el suave deterioro cognitivo (MCI) surge de la certeza de que el MCI es percibido como una fase prodrómica y por lo tanto altamente predictiva de la subsecuente AD.
Además, muchos de los factores de riesgo de accidentes cerebro vasculares ( CVD) y demencia vascular (VaD), incluyendo al colesterol total sérico, hipertensión, ateroesclerosis y apolipoproteína genotípica E (APOE) han sido también mostrados como elevadores del riesgo de AD. Tanto los factores vasculares como APOE han sido asociados con alto riesgo de AD. Algunos estudios recientes sugirieron adicionalmente que CVD o factores vasculares aumentan el riesgo de conversión de MCI a demencia.
Esta revisión se focalizará en el posible rol de los factores de riesgo cardiovasculares en la modulación del riesgo de la declinación cognitiva relacionada con la edad y la progresión del síndrome de predemencia como el MCI a demencia.
En sujetos ancianos, particularmente mayores de 85 años, la prevalencia de factores vasculares y otras condiciones médicas que deterioran el conocimiento se incrementan sustancialmente incluyendo enfermedades metabólicas, respiratorias y cardiovasculares crónica como así también severos déficit sensoriales.
No se conocen todas las causas de la declinación cognitiva y la demencia, pero algunos estudios han sugerido que estas condiciones deben prevenirse.
Trabajos previos han conectado la declinación cognitiva con enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus, hipertensión y alta o baja presión sanguínea. Se conocen varios factores genéticos y no genéticos que incrementan el riesgo de enfermedad vascular, incluyendo la apolipoproteína E (APOE) y angiotensina 1 que convierte enzima 1 (ACE1) genotípica, colesterol total (TC), lipoproteína A (Lp(a)), diabetes mellitus, fibrilación del atrio, hipertensión, niveles séricos de APOE y ateroesclerosis.
Todos estos han sido evaluados como factores de riesgo para la enfermedad de Alzheimer y demencia vascular. Una declinación sutil de lo cognitivo puede preceder la aparición de AD sintomática por muchos años, por lo tanto las investigaciones clínicas actuales se han focalizado en la identificación de diagnostico temprano de índices de demencia.
La presencia de una fase transitoria entre una leve declinación cognitiva y la demencia sintomática es un problema en el diagnóstico, porque es dificultoso establecer cuando esta leve declinación cognitiva va a resultar en demencia a corto plazo o en algunos casos ser una entidad clínica distintiva y estable que no empeora con el tiempo.
En la presente revisión usaremos el término “síndrome de predemencia” para identificar cada déficit de funcionalidad cognitivo relacionado con la edad avalado por la literatura, incluyendo ambos conceptos usados para describir un estadio intermedio de deterioro cognitivo basado mayormente en un modelo y conceptos de normalidad que en condiciones patológicas y consecuentemente en estado de riesgo para demencia. La finalidad de este repaso fue examinar en profundidad el posible rol de los factores de riesgo vasculares, como moduladores del riesgo de cambios en la función cognitiva relacionados con la edad y la progresión del síndrome de pre –demencia a demencia con origen degenerativo o vascular.
Hemos revisado estudios clínicos y epidemiológicos de la literatura internacional en ingles, a través de palabras clave (factor de riesgo vascular, progresión o demencia, leve deterioro cognitivo, declive cognitivo asociado a la edad, leves desordenes cognitivos, y deterioro cognitivo no demencia y búsqueda de autores en Medline de Enero de 1986 hasta Agosto 2004. Hemos repasado solo aquellos estudios basados en la población en que los factores de riesgo vasculares se evaluaron en relación con el síndrome de Pre- demencia y su progresión a demencia clínica.
SINDROME DE PREDEMENCIA: Estadío transicional entre envejecimiento normal y demencia.
Diferentes criterios de diagnostico han sido propuestos a través de los años para describir el síndrome de predemencia en los ancianos. Uno de los primeros términos introducidos en el intento de discriminar la declinación de la memoria normal de la patológica fue “Falta de memoria como consecuencia del envejecimiento benigna” (BSF) propuesta por Kral. Para caracterizar los cambios de la memoria relacionados con la edad mas precisamente, Grupo de trabajo del Instituto nacional de Salud Mental (NIMM) en 1986 propuso un criterio de investigación para “deterioro de la memoria relacionado con la edad” (AAMI); Sin embargo, el criterio de AAMI no registro progreso y ello no discriminó claramente entre sujetos que desarrollaran demencia y aquellos que permanecerán cognitivamente estables.
La utilidad de AAMI ha sido más adelante cuestionada. Para consignar esto, Blackford y La rue propusieron 3 subtipos de declinación de memoria objetiva, incluyendo un subtipo de AAMI y otros 2: declinación de la memoria consistente a la edad (ACMI) y falta de memoria en relación a la vida larga (LLF) que incluye el criterio de edad.
En adición a AAMI, se han introducido otras construcciones para la clasificación de los cambios cognitivos relacionados con la edad. En 1994 una agrupación de fuerzas de la Asociación Psicogenética internacional (IPA) en colaboración con la organización mundial de la Salud (WHO) propusieron criterios de diagnostico para la “declinación cognitiva asociada a la edad” (AACD). Los grupos de sujetos identificados por el criterio de AACD son clínica y experimentalmente menos heterogéneos que aquellos identificados por el criterio de AAMI. En el criterio de AACD no hay restricción de edad; a pesar de que la declinación cognitiva es prevalerte en edad madura, su comienzo puede ocurrir más tempranamente en la vida.
Otra propuesta de clasificación diagnostica incluye “declive cognitivo relacionado con la edad” (ARCD) y desorden leve de lo cognitivo (MCD). ARCD se define por el manual de Diagnostico y estadística de los Desordenes Mentales, cuarta edición (DSM-IV) como una identificación objetiva de la declinación de las funciones cognitivas consecuentes con los procesos de la edad que están dados dentro de los limites normales de la edad de las personas. MCD esta incluido en los criterios de investigación por la Clasificación internacional de enfermedades 10 (ICD-10). A pesar de que la definición de MCD es diferente del leve desorden Neurocognitivo reportado por DSM-IV, estas 2 categorías comparten muchas similitudes.
El Estudio Canadiense de Salud y Edad (CSMA) introduce la categoría de “deterioro cognitivo no demencia” (CIND) para clasificar a todos los individuos con deterioro cognitivo que no encajan con el criterio de demencia.
Esta categoría incluye a los sujetos con deterioro causado por condiciones medicas o psiquiátricas (delirios, alcoholismo crónico, uso de drogas, enfermedades psiquiátricas, depresión y retardo mental) y ofrece la ventaja de categorizar varias categorías especificas de envejecimiento cognitivo que incluyen pero no están limitados por la memoria.
Finalmente, el término popular “envejecimiento leve cognitivo” fue primeramente definido en 1991 por un grupo de la Universidad de New York basado en la Escala de Deterioro Global (GDS) y prontamente redefinido mas adelante por el Instituto Mex Planck de Alemania, basados en el DSM-III-R ( 3º edición revisada) y el criterio ICD-10. En el presente, el término Leve deterioro cognitivo ( MCI) han sido frecuentemente usados en estudios de las fases pre-clínicas de la demencia, a pesar de las diferentes definiciones. MCI es una etiqueta clínica que incluye a personas mayores no dementes con envejecimiento de la memoria e incapacidad funcional no significante.
Hay actualmente una amplia evidencia de que MCI es generalmente una condición de base patológica y por lo tanto sujeta a tratamiento farmacológico. A pesar de esto, los factores que pueden predecir la conversión de MCI a diagnostico clínico de la demencia son vagos. En contraste, ARCD y AACD describen la maduración normal, sin progresión a la demencia y por lo tanto faltos de utilidad.
En 2001, en la “conferencia de conceptos actuales de MCI” se sugirió subdividir MCI para encuadrar la heterogeneidad de los pacientes con MCI (similar al concepto de CIND). 3 subtipos de MCI se propusieron: MCI-amnésica (aMCI), envejecimiento sutil de múltiples comandos – MCI (md/MCI y comando de no memoria individual – MCI (smMCI). La heterogeneidad clínica de MCI fue paralelamente comparada con diferentes tipos de demencia, pero se cayó en el mismo caos de términos que los predecesores. Actualmente, aMCI como originalmente fue propuesto por Petersen y Col, se mantiene como el subtipo mas extendido y validado con alto valor positivo predictivo para una eventual “conversión “a AD.
FACTORES DE RIESGO VASCULARES EN SINDROME DE PREDEMENCIA
Reciente evidencia en el curso del Síndrome de pre-demencia y particularmente MCI, muestra que no todos los pacientes con MCI tienen un envejecimiento de la memoria como síntoma predominante y no todos los individuos progresan de MCI a AD. En un reciente estudio longitudinal con seguimiento de 3.5 años, el estudio italiano de envejecimiento longitudinal (ILSA) que involucró a un total de 2963 individuos de edad entre 65 a 84 autónomos o internados en instituciones, encontró un porcentaje de prevalencia del 3.2% de MCI y una progresión a demencia del 3.8 % persona/años.
En este estudio, los pacientes MCI fueron seleccionados en función de la pérdida de memoria y eso probablemente incluye muchos pacientes con aMCI, con un patrón menos psicológico más similar al AD que a VaD.
El fracaso en AD, VaD, y otros tipos de demencia en el ILSA fue de 2.3/1.3/y 0.3/100 personas-años, y entre aquellas que progresaron a demencia 60% progresaron con AD y 33% a VaD. Esto refleja la heterogeneidad de MCI. Si MCI es esencialmente una incipiente AD, entonces los factores predictivos de AD deberían conducir a una relación similar entre MCI y los factores vasculares y APOE Є4 alelo, como un factor de riesgo vascular genético, han sido asociados con un alto riesgo de AD. Si MCI es, alternativamente, una categoría inestable y heterogénea, pocos factores se podrían encontrar consistentemente asociados con él. Nuestros recientes descubrimientos sugieren la segunda hipótesis, pero, hasta el presente, esta pregunta no puede ser resuelta en forma definitiva utilizando los datos actuales. En realidad, descubrimientos previos sugieren que en contraste con los estudios clínicos, donde el progreso es uniforme, en estudios basados en poblaciones la clasificación MCI es inestable.
De esta manera, la aparente homogeneidad de MCI y su progresión a AD patológico en muestras basadas de la clínica pueden reflejar patrones de referencia y criterios de selección sugiriendo que MCI es un descriptor heterogéneo y que el resultado en el seguimiento depende de la población que se estudió y cómo el MCI es definido. En realidad, aquellas personas que han sido referidas como clínicamente memoriosas, son más propensas a estar en un diferente estadío de declinación cognitiva en comparación con los individuos con envejecimiento cognitivo de nuestras de comunidades, porque ellos notan el problema con la memoria y activamente buscan ayuda.
Evidencia reciente de estudios basados en poblaciones y una serie de casos sugiere que la enfermedad cerebrovascular (CVD) y los factores de riesgo vascular pueden contribuir a la heterogeneidad del MCI. En realidad, los factores de riesgo vascular, como hipertensión, fumar, diabetes mellitas, fibrilación del atrio y la APOE, son también asociadas con la declinación cognitiva que viene con los años y eso puede influenciar el desarrollo de MCI y demencia. Como estos factores de riesgo vasculares pueden ser modificables, identificarlos y posteriormente manejarlos puede ayudar a prevenir y reducir los porcentajes de conversión de MCI a demencia.
En el ILSA, el análisis multivariable sugiere que mientras en el AD solo la edad es un factor de riesgo para incidir en MCI, altos niveles de educación y suero TC parecen tener un efecto protector. Por el contrario, Kivipelto y col, encontraron que elevado suero TC en la mitad de la vida(>6.5 nmol/l) incrementa el riesgo para MCI (OR 1.9) con presión sanguínea sistólica mostrando una tendencia similar.
Además Di Carli y Col mostraron que alta presión en la vida media incrementa el riesgo de MCI. No podemos confirmar que elevado TC es un factor de riesgo que muda en MCI. Esta discrepancia puede ser explicada por el hecho de que tanto TC como la presión sanguínea fueron determinadas en la vida media (con un porcentaje de seguimiento entre 21 y 25 años) en el estudio de De Carli y Col, y el de Kivipelto y Col, respectivamente.
Más allá, en un estudio reciente encontramos bajos niveles de suero TC en AD, confirmando los datos de un estudio transversal y prospectivo.
Adicionalmente, en una evaluación transversal en la misma muestra de ILSA, la edad y el infarto de miocardio fueron positivamente asociados con ARCD, mientras que la edad, la falla congestiva cardiaca y las apoplejías fueron asociadas con CIND, sosteniendo el rol de la edad y CAD como factores de riesgo para la declinación cognitiva. En un estudio de la salud cardiovascular (CHS), estudio cognitivo, el desarrollo de MCI fue asociado con la medición del conocimiento y depresión, factores raciales y constitucionales y CVD.
En algunos estudios la presencia de APOE-Є4 alelo fue asociada con la declinación de la memoria en sujetos con el deterioro cognitivo. En el estudio cognitivo CSH la clasificación de pacientes según tuvieron tanto aMCI o mdMCI, la presencia de Є4 alelo fue asociada con el aMC solamente. Otros estudios sugieren que el genotipo APOE tiene solo un pequeño impacto en graduación del deterioro cognitivo. Finalmente, un estudio basado en población (Finnish) con seguimiento de 3 años mostró que mayor edad e hipertensión medicada son factores de riesgo independiente pero una buena educación es un factor protector de MCI, mientras que el sexo, elevada presión sanguínea, diabetes mellitus, genotipo APOE o CVD no tienen un efecto significativo en la incidencia de MCI. La cantidad considerable de evidencia sobre lo referido puede avalar la hipótesis de que los factores de riesgo vasculares pueden tener efecto en el desarrollo de MCI pero más estudios se necesitan para confirmarlo.
FACTORES DE RIESGO VASCULARES Y LA PROGRESION A DEMENCIA
Un número de estudios han examinado predictores clínicos e imaginarios asociados con el incremento de riesgo de convertir el MCI en Demencia y en el ILSA, también los factores de riesgo vascular fueron evaluados. Las apoplejías fueron los únicos factores de riesgo asociados con la progresión de MCI a Demencia. En este estudio, posiblemente un periodo de seguimiento mayor a 3.5 años puede revelar que otros factores de riesgo vasculares influencian la progresión de MCI a Demencia. En un estudio reciente, el riesgo de demencia Post-apoplejía (PSD) fue alto (28.5% en seguimiento de 3 años en la mayoría de los pacientes durante los primeros 6 meses después de la apoplejía) con aproximadamente 1/3 de pacientes con el criterio para AD y 2/3 con el criterio para VaD. CVD es común en los ancianos y es conocida como causante del deterioro cognitivo. Sin embargo está lejos de ser claro de que el infarto cerebral predispone a AD, o aún si incrementa en 1 año la conversión a Demencia. La probabilidad de MCI como se la define convencionalmente, puede también verse incrementada por evidencia, por resonancia magnética, por imágenes de CVD y en asociación con evidencia posológica de ateroesclerosis cerebral severa. La incidencia de CIND alcanza en el primer año, post infarto cerebral.
Además una evidencia considerable documenta que CVD esta fuertemente asociada a demencia en ausencia de patología AD y también puede empeorar o acelerar la declinación cognitiva de sujetos con AD. Dada esta evidencia es razonable postular que la presencia de CVD puede contribuir a la incidencia de demencia entre individuos con MCI, en particular debido a patologías vasculares.
No obstante, en un reciente estudio, 52 pacientes con MCI incluyendo varios con CVD sintomático fueron evaluados en forma longitudinal por 3.1 años. Entre las mediciones clínicas y MRI, solo el volumen del hipocampo fue asociado con un incremento de riesgo de demencia. Cuando las mediciones neuropsicológicas fueron incluidas en el análisis, la memoria y funciones ejecutoras fueron asociadas con el incremento de riesgo de progresión a demencia, mientras que el genotipo APOE, factores de riesgo cerebrovasculares, apoplejía clínica no produjeron progreso.
La medición lineal del lóbulo temporal también se asocia significativamente con la progresión a demencia.
Nuestros descubrimientos con respecto al rol de las apoplejías en la progresión de ponentes con MCI a demencia en la muestra de ILSA, en conjunción con estudios previos, sugieren que las apoplejías y los CVD juegan un rol en el diagnóstico clínico del síndrome de pre-demencia. En contraste con esto el estudio de Di Carli y Col se pregunto sobre el rol de CVD en la progresión de MCI a demencia. En verdad, a pesar de que es evidente que CVD puede asociarse con una declinación cognitiva y es más prevalerte en individuos con MCI, CVD no parece influenciar la progresión a demencia cuando el deterioro de la memoria es severo sugiriendo que solo un daño cerebrovascular severo puede tener impacto en la función cognitiva.
Algunos reportes de testeos neuropsicológicos entre individuos con MCI sugieren que un deterioro severo de la memoria, predice fuertemente una progresión a demencia y déficit asociados en el lenguaje o deterioro de otros comandos cognitivos, también puede contribuir a esta progresión.
Un número de estudios han revisado el impacto del genotipo APOE en el riesgo de progresión de MCI a demencia. En un estudio realizado en Rochester, el genotipo Є4 APOE fuertemente predijo una progresión de personas con deterioro de la memoria o AD. Además Petersen y Col reportaron que el estado del alelo Є4 APOE parece ser fuertemente un predictor de un subsecuente desarrollo a demencia en pacientes con MCI.
Sin embargo en el estudio Finís, la hipertensión, diabetes, APOE genotipo o CVD no tuvieron impacto en la conversión a MCI.
CONCLUSIONES
Recientemente, los estudios clínicos se han focalizado en la identificación de diferentes condiciones clínicas que pueden representar un estadío sintomático pre-clínico de enfermedades seniles.
Muchos estudios han sugerido que la mayoría de los pacientes que pertenecen al criterio de MCI pueden progresar a AD, pero los porcentajes de conversión de AD a Demencia varían ampliamente entre los estudios, en parte por las características de la población involucrada y por los largos seguimientos. Muchos de los factores de riesgo para CVD y VaD han sido mostrados como incrementadotes de riesgo de AD. Si MCI es esencialmente un AD incipiente, entonces los factores predictivos de AD pueden conducir a una relación similar con MCI y tanto los factores vasculares como el alelo Є4 APOE han sido asociados con un alto riesgo de AD. Sin embargo, evidencia reciente de un estudio basado en población sugiere que entre pacientes con MCI que progresaron a demencia el 60 % progreso a AD y el 33 % a VaD, reflejando la heterogeneidad del MCI. Otros estudios recientes sugieren que CVD o factores vasculares incrementan el riesgo de conversión de MCI a demencia. A pesar de que la considerable evidencia epidemiológica indica que los factores de riesgo cerebrovasculares se asocian con varios tipos de demencia, incluyendo AD, solo una limitada información prospectiva observa el impacto de CVD en la incidencia a demencia.
Recientes descubrimientos en el rol de la apoplejía en la progresión de MCI a demencia, sugieren el rol de la apoplejía y CVD en la historia natural del síndrome de Pre-demencia.
Sin embargo no todos los estudios han mostrado un efecto del CVD en la progresión de MCI a demencia, sugiriendo que a lo mejor el efecto más importante del infarto cerebral en el riesgo de deterioro cognitivo Post-apoplejía es cuando el infarto por si mismo es el causante.
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