Insulina Pulmonar: Situación Actual
Jay Skyler

La mayor parte de la dosis de insulina administrada mediante un inhalador nunca llega a la parte más profunda del pulmón; por lo general, como máximo el 15 % de la dosis total de insulina inhalada llega a la sangre. Sin embargo, es importante destacar que la cantidad de insulina que se absorbe en relación a la cantidad de insulina que se inhala varía entre el 15 % y el 30 % de una dosis a otra, incluso en una misma persona, y que es aproximadamente la misma que en el caso de insulina humana inyectada por vía subcutánea o de los análogos de insulina de acción rápida.

Varios sistemas de inhalación de insulina se encuentran en la actualidad en fase avanzada de desarrollo clínico. Éstos son:

1. Una fórmula seca de insulina en polvo administrada mediante un inhalador (Exubera, Pfizer y Néctar), recientemente aprobada tanto por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EEUU (Food and Drug Administration, FDA) y la Agencia Europea para la Evaluación de Productos Médicos (EMEA).
2. Sistemas que utilizan una fórmula líquida (Novo Nordisk y Aradigm; Kos Pharmaceuticals)
3. Una nueva preparación en polvo seco, formulada como “tecnoesferas”, en la cual la insulina se mezcla con una pequeña moléculas orgánica, que se transforma en microesferas de unos 2 mm de diámetro, que facilita una absorción muy rápida desde el pulmón (MannKind Biopharmaceuticals)
4. Otros sistemas que utilizan una fórmula de insulina en polvo seco (Eli Lilly y Alkermes)

Acción rápida
La mayoría de estas fórmulas de insulina inhala actúan con rapidez. En comparación con los análogos de insulina de acción rápida, tales como la insulina lispro o la insulina aspart, el comienzo de la acción es similar y la duración ligeramente mayor, pero más corta que la de la insulina humana ortodoxa. Dado este período de acción, la insulina inhalada es apta como reemplazo de una inyección antes de las comidas. Sin embargo, el reemplazo de la insulina basal con una fórmula inhalada exigiría que una persona siga utilizando inyecciones de insulina.

La fórmula de insulina en tecnoesferas tiene una duración bastante diferente. Este preparado comienza a actuar mucho más rápidamente y la duración de la acción es más corta. Se adaptaría de forma ideal a la supresión rápida de la producción de glucosa en el hígado, lo cual tiene un importante impacto sobre los niveles de glucosa tras las comidas en personas con diabetes. La insulina en tecnoesferas se encuentra en la actualidad en la Fase III de ensayo.

Sustituir las inyecciones
Los primeros estudios clínicos con insulina inhalada plantearon la cuestión de si la insulina inhalada podría reemplazar las inyecciones de insulina antes de las comidas. Estos cortos estudios, de 12 semanas de duración, descubrieron que, en personas con diabetes tipo 2, las inyecciones de insulina humana por vía subcutánea antes de las comidas se podrían reemplazar de manera eficaz por insulina inhalada.

Los estudios siguientes, de mayor duración (24 semanas), tanto en personas con diabetes tipo 1 como con diabetes tipo 2, han demostrado que la insulina inhalada se puede utilizar en lugar de la insulina subcutánea antes de las comidas y conseguir niveles equivalentes de control glucémico, medidos ya sea mediante la HbA o los niveles de glucosa en sangre.

Mientras que en todos estos estudios fue necesario suministrar insulina basal mediante inyecciones se redujo en personas que utilizaron insulina inhalada. Aunque los preparados para inhalación resultaron más convenientes y dieron una mayor satisfacción a dichas personas, no se demostró ninguna otra ventaja de la insulina inhalada en los estudios en los que simplemente sustituyen a las inyecciones antes de las comidas.

Sin embargo, se encontró una excepción en el estudio de 24 semanas en el que participaron personas con diabetes tipo 2. Las personas que utilizaron insulina inhalada antes de las comidas unida a inyecciones de insulina NPH ganaron menos peso que quienes utilizaron inyecciones de insulina humana antes de las comidas unidas a insulina NPH (1,5 Kg.).

Mejor control

Aunque el reemplazo de las inyecciones de insulina mediante insulina inhalada produce un control glucémico equivalente al compararse con la insulina inyectada, se observó un mejor control glucémico en estudios en los que participaron personas con diabetes tipo 2 con un mal control de la glucosa que utilizaban ya fuera medicación oral o sólo un régimen de sólo ejercicio y dieta. Se demostró que se podía conseguir un mejor control glucémico tanto con la adición o la sustitución de insulina inhalada. En comparación con el tratamiento continuado con medicación oral, hubo un descenso de los niveles de HbA tras 12 semanas cuando la insulina inhalada sustituyó la medicación oral.

Se observó un descenso aún mayor de la HbA cuando la insulina inhalada se añadió a la medicación oral. En estos estudios, un mayor porcentaje de las personas que utilizaban insulina inhalada consiguió los objetivos de HbA del tratamiento, en comparación con quienes utilizaron inyecciones subcutáneas de insulina.

Preocupación por su inocuidad
Para cualquier nuevo enfoque terapéutico, la inocuidad es un tema principal. Los estudios clínicos con insulina inhalada sugieren que la administración por vía pulmonar se tolera, con un nivel de inocuidad comparable al de la insulina subcutánea. El único efecto clínico adverso importante es la tos. La tos suele estar caracterizada como de gravedad leve a moderada, que desciende con el paso del tiempo y no está asociada a un decline de la función pulmonar. Las dos principales preocupaciones sobre la inocuidad de la insulina inhalada son sus efectos sobre los pulmones y la formación potencial de anticuerpos que pudiesen interferir con la acción de la insulina y/o tener como resultado otros efectos adversos.

Función pulmonar
La mayoría de los datos disponibles sobre inocuidad los tiene Exubera. La FDA concluyó que las personas que usan Exubera sufren un decline de la función pulmonar, medido mediante el volumen de expiración forzada o mediante la capacidad de difusión. Sin embargo, se descubrió que este decline no es progresivo  que existen algunas pruebas de que podría ser reversible.

Anticuerpos contra la insulina

Se ha descubierto que, en comparación con quienes usan inyecciones de insulina, hay un aumento de anticuerpos contra la insulina en personas con diabetes tipo 1 que utilizan insulina inhalada. Se dio un pequeño aumento de anticuerpos contra la insulina en personas con diabetes tipo 2 que fueron tratadas con insulina inhalada, aunque ese cambio no se observó en personas con diabetes tipo 2 que no habían utilizado hasta el momento forma alguna de terapia de insulina. Ni los niveles de HbA ni la incidencia de hipoglucemia se vieron afectadas por los anticuerpos contra la insulina tanto en personas con diabetes tipo 1 como en personas con diabetes tipo 2. Mientras que en otro estudio se observó un aumento de los anticuerpos contra la insulina a las 24 semanas, los anticuerpos no tuvieron efectos sobre la acción de la insulina.

Se ha descubierto que el asma o las enfermedades pulmonares crónicas descienden la absorción de la insulina inhalada y que el tabaquismo aumenta su efecto. Como consecuencia, se recomienda que la insulina inhalada no se utilice cuando la persona fuma o tiene alguna afección pulmonar previa.

Debería tenerse en cuenta, sin embargo, que el potencial de los efectos adversos a largo plazo, tras muchos años de uso de insulina inhalada, no se puede evaluar con los datos disponibles en la actualidad. Además, también debe apreciarse que, independientemente de la insulina inhalada, la propia diabetes tiene un efecto sobre los pulmones. 

Conclusión

Los preparados de insulina para su inhalación están avanzando en su desarrollo clínico y deberían estar disponibles para su uso terapéutico este mismo año. Hasta la fecha, los estudios han demostrado que la insulina inhalada se puede utilizar para la administración de insulina antes de las comidas en personas con diabetes tipo 2. Su uso podría facilitar la introducción precoz de la terapia de insulina en personas que tienen aversión a las inyecciones. Por lo tanto, tiene el potencial de mejorar el control glucémico.

Debería tenerse en cuenta que no se han identificado problemas especiales en torno a la inocuidad de la insulina inhalada, aunque la inocuidad a largo plazo de dicha insulina sigue siendo una preocupación. Obviamente, al igual que con cualquier preparado de insulina, podría darse hipoglucemia en todas las personas con diabetes y sus familiares deben aprender a reconocerla, tratarla y actuar para prevenirla. Los estudios prospectivos sobre la satisfacción y la calidad de vida demuestran que las personas tienden a preferir la insulina inhalada a las inyecciones.