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Pioglitazone: Una revisión de su uso en la Diabetes Mellitus tipo 2.
John Waugh, Gillian M. Keating, Greg L. Plosker. Drugs 2006; 66 (1): 85 – 109
El Pioglitazone es un agente antihiperglucémico, que en presencia de resistencia a la insulina, aumenta la sensibilidad de esta hormona a nivel hepático y periférico. De esta manera inhibe la gluconeogénesis hepática y aumenta la glucosa central y periférica.
El PROactive es el estudio clínico, prospectivo, doble ciego, randomizado, sobre la influencia del pioglitazone en los eventos macrovasculares de los pacientes con Diabetes Mellitas tipo 2.
Se estudiaron 5.238 pacientes de 321 sitios diferentes de 19 países europeos por aproximadamente 3 años. Los mismos consistían en mujeres y hombres entre 35 – 75 años de edad.
Un grupo recibió una monoterapia con pioglitazone y el otro grupo recibió una terapia combinada que consistió en la utilización de la droga nombrada junto a metformina, repaglinide, insulina o sulfonilureas. Ambos grupos presentaron, en corto y largo plazo, mejoras en los valores de glucemia y en los perfiles de lípidos séricos.
El Pioglitazone también mostró efectividad en la reducción de algunas medidas de riesgo cardiovascular y en la aterosclerosis.
Propiedades farmacológicas:
El Pioglitazone activa un receptor nuclear, el peroxido proliferador activo gamma, el cual estimula la sensibilidad a la insulina en las células esqueléticas, musculares, hepáticas y grasas, aumenta la glucosa central y periférica y disminuye la salida de glucosa hepática.
El Pioglitazone depende de la presencia de insulina para ejercer sus efectos beneficiosos, esto ayudaría a la conservación de las células betas del páncreas, sin embargo no actúa como una insulina secretagoga.
Además el Pioglitazone promueve el almacenamiento de lípidos y la redistribución de los mismos desde los depósitos viscerales a los subcutáneos, resultando un aumento en la grasa corporal total y regulando la diferenciación de adipositos.
Esta droga presenta efectos protectores para el manejo de la dislipemia y la hipertensión arterial.
El seguimiento de la administración oral de pioglitazone en pacientes con diabetes 2, mostró un pico de concentración plasmática máxima a las 2 – 2.5 horas después de la toma. Se debe tener en cuenta que dicho estudio se realizó después de 4 – 7 días de tratamiento con esta droga.
La biodisponibilidad es de 83 % y no se produce acumulación de pioglitazone ni de sus metabolitos después de ser administrado. Dicha droga es metabolizada en el hígado predominantemente a través del sistema enzimático del Citocromo P450. Aproximadamente el 15 – 30% de la dosis suministrada es excretada por vía renal, mientras que los metabolitos y sus conjugados son eliminados a través de la materia fecal.
Eficacia terapéutica:
El estudio PROactive demostró una mejora en el control glucémico en aquello pacientes que recibieron 15, 30 o 45 mg/ día de pioglitazone, no siendo así en aquellos pacientes tratados con placebo.
El mejoramiento del control glucémico en los pacientes que recibieron pioglitazone fue similar aquellos que recibieron metformina, insulina y rosiglitazone, y fue mejor que aquellos que recibieron acarbose o sulfonilureas: glicazide, glimepiride o glibenclamida.
En estos pacientes los valores lipídicos fueron mejorados tanto con una monoterapia con pioglitazone, como un tratamiento combinado con esta droga y metformina, insulina o sulfonilureas. También el pioglitazone produce mayores reducciones en triglicéridos séricos y mayor aumento de HDL que la metformina, sulfonilureas o rosiglitazone.
El Pioglitazone reduce los parámetros de riesgo cardiovascular (espesor de la carótida media íntima), biomarcadores inflamatorios de aterosclerosis (niveles de proteína C reactiva), parámetros de riesgo macrovascular (todas las causas de mortalidad, infarto miocardiaco no fatal, infartos cardíacos silenciosos, amputaciones de pierna, síndrome coronario agudo, intervención cardiaca o revascularización en pierna).
Tolerabilidad.
Pioglitazone es generalmente bien tolerado por pacientes con diabetes tipo 2 en los estudios clínicos realizados, cuya duración fue de 3 años, tanto en monoterapia como en combinación con insulina, metformina, sulfonilureas o repaglinide. Los efectos adversos más reportados fueron: aumento de peso, edemas, artralgias, dolor de cabeza y disminución de los niveles de hemoglobina y hematocrito.
Disfunción hepatocelular y elevación de las enzimas hepáticas al límite superior de lo normal raramente ha sido reportado como tampoco fallas hepáticas con o sin complicaciones fatales.
“PROactive”: un triste cuento de análisis inapropiado e interpretación con falta de justificación.
Jay S. Skyler, MD, MACP. Clinical Diabetes, vol 24, num 2, 2006.
Comentarios críticos que se exponen en esta nota acerca del studio PROactive:
- El cambio de variables, ya que estas últimas no demostraron lo esperado, con lo cual diluyó el potencial impacto del estudio.
Las primeras variables fueron: Todas las causas de mortalidad, infarto de miocardio no fatal, síndrome coronario agudo, intervención cardiaca (bypass o intervención coronaria percutánea), ataque cardíaco, amputación de pierna (por arriba del tobillo) y revascularización en pierna.
- La redefinición de las variables consistió en: Todas las causas de mortalidad, infarto de miocardio no fatal y ataque cardíaco.
Los investigadores afirmaron que los efectos beneficiosos conseguidos fueron por el pioglitazone per se. Sin embargo la A1C fue de 7 % en el grupo tratado con pioglitazone v.s. 7.6 % en el grupo placebo. Por lo tanto cualquier resultado pudo haber sido consecuencia del mejoramiento del control glucémico antes que del efecto único de esta droga.
- Se minimizaron los efectos colaterales de la droga, particularmente la falla cardiaca. Se presentaron 115 sucesos de falla cardiaca.
Comentarios sobre los resultados e implicancias del estudio PROspective.
Robert Rizza, MD; Robert Henry; MD; and Richard Kahn, PhD. Clinical Diabetes, vol 24, num 2, 2006.
Eventos adversos del estudio:
- La aparición de fallas cardíacas con y sin requerimiento de hospitalización fue significativamente mayor en el grupo tratado con pioglitazone (10.8 % en el grupo con pioglitazone v.s. 7.5 % en el grupo placebo). Por lo tanto esta droga no debe ser utilizada en pacientes diabéticos con antecedentes de falla cardiaca.
- El aumento de peso corporal promedio en el grupo tratado con pioglitazone fue de 3.6 Kg. v.s. 0.4% en el grupo placebo
- Tanto los síntomas de hipoglucemia como las hipoglucemias con requerimiento de hospitalización fueron mayores en el grupo con pioglitazone.
Dicho estudio no puede ser extrapolado a todos los pacientes diabéticos tipo 2 ya que:
- Todos los sujetos que participaron en este estudio eran diabéticos tipo 2 con alguna enfermedad macrovascular y poseían un alto riesgo de sufrir un nuevo evento vascular. Con lo cual se desconoce si las personas diabéticas tipo 2 sin evento vasculares puedan adquirir los mismos beneficios de esta droga.
- El 98% de los participantes eran caucásicos, por lo tanto no se conoce los efectos de esta droga sobre otros grupos étnicos.
Otras incertidumbres:
- Se desconoce si la reducción de la resistencia a la insulina por sí misma tiene algún efecto sobre la morbimortalidad de la enfermedad cardiovascular. Como consecuencia, este estudio no provee evidencia sobre una tratamiento efectivo en el síndrome de insulino resistencia con pioglitazone.
- Se desconoce si el tratamiento con pioglitazone reduce los eventos vasculares cuando los lípidos, la presión y los niveles de glucemia se encuentran óptimamente tratados.
- Se desconoce cuáles de los beneficios y riesgos observados se desarrollan a menos dosis.
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