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Marcadores de Inflamacion y Episodios Vasculares.
Dr. Adolfo V. Zavala.
Los pacientes con síndrome metabólico tienen mayor número de complicaciones macro angiopáticas, en forma precoz y con gran mortalidad.
SE ha planteado la necesidad de una detección precoz y de evaluar que elemento es más predictor de la producción y de la mortalidad cardiovascular.
Los componentes mayores del SM en conjunto con los niveles del activador del inhibidor del plasminógeno (PAI-1), no explican nada más que un 50% del riesgo cardiovascular, asociado con el SM. Rosenson (1) analiza la utilidad del número de partí-culas lipoproteicas, mediadores inflamatorios, y variables hemostáticas en la evaluación del riesgo de los pacientes con SM.
Los marcadores que mejoran la valoración del riesgo cardiovascular en el sín-drome metabólico son:
- Lípidos y lipoproteínas:
- Número de partículas de LDL.
- Marcadores inflamatorios:
- Proteínas C reactiva.
- Interleukina 6.
- Receptor 2 del factor de necrosis tumoral.
- Adiponectina.
- Marcadores hemostáticos:
Lípidos y lipoproteínas.
Dos de los criterios mayores del SM incluyen trastornos en los niveles de lípidos plasmáticos (niveles de colesterol HDL bajos, y niveles elevados de triglicéridos en ayunas). Sin embargo, los trastornos de los distintos subtipos de lipoproteínas que acompañan al SM aportan objetivos importantes al tiempo de la evaluación del riesgo cardiovascular y a su tratamiento.
Los trastornos de las lipoproteínas en la insulinorresistencia están caracterizados por niveles aumentados de partículas lipoproteicas de muy baja densidad (VLDL), niveles elevados de partículas de colesterol LDL pequeñas y densas, y bajos niveles de colesterol HDL.
En el estudio de Framingham un aumento en el número de factores metabólicos fue asociado con concentraciones progresivamente aumentadas de partículas LDL pequeñas y densas y progresivamente bajas concentraciones de partícula grandes de LDL. Si bien no se encontró relación entre el colesterol LDL y los factores de riesgo para el SM, el número de partículas de LDL aumentaba en cuanto aumentaba el número de factores metabólicos. El número de partículas de LDL está más fuertemente relacionado con la ateroesclerosis coronaria y los eventos cardiovasculares, que ya sea el LDL total calculado o medido. En el Women´s Health Study, el número de partículas de LDL se asoció con un aumento de 4.17 veces para un evento cardiovascular.
En los pacientes con SM, la medición del número de partículas de LDL tiene una gran importancia. En el estudio de Framingham, el 73% de los pacientes con SM y nive-les menores a 100mg/dl de LDL, tenían un aumento del número de partículas LDL pequeñas y densas. Éstas, al transportar menos colesterol que las partículas grandes, hacen que el valor de colesterol LDL no represente al número de diferentes partículas de LDL en pacientes con insulinorresistencia. Por lo tanto, el número de partículas de LDL representan más fidedignamente el riesgo cardiovascular entre los pacientes con SM, sirviendo para la toma de decisiones terapéuticas.
Apo B es superior especialmente en pacientes con LDL densas, donde la medición de lípidos subestima riesgo. Con LDL menores a 100 y aún con 70, hay un número significativo pacientes que tiene apo B elevadas.
En pacientes con TG elevados, aunque colesterol no HDL es mejor que col LDL
todavía subestima riesgo, comparado con apo B.
Cuando apo B es menor a 90 mg %, en general tanto col LDL y col no HDL
están en rango de objetivos ATP III.
Las guías para LDL y col no HDL, deja muchos pacientes con apo B elevadas, por lo que debe incorporarse la medición de la apo B en los trial. La misma puede ser aplicada universalmente fuera de los niveles de TG.
Vemos en la tabla cuál serían los objetivos del colesterol de LDL, del colesterol no HDL y de la apo B.
Marcadores inflamatorios.
La inflamación vascular es un proceso central que lleva a la inestabilidad de las placas ateroescleróticas. Las vías inflamatorias responsables para el reclutamiento y retención de linfocitos T y de las células mononucleares, su transformación en macrófagos, y la síntesis de enzimas que hidrolizan la matriz y debilitan el capuchón fibroso de la placa, son activados por múltiples vías que operan en el SM. Estos factores que activan el factor nuclear kappa, incluyen las partículas de LDL oxidadas, la angiotensina II, y el receptor de productos de fin de la glicosilación avanzada.
Los adipocitos viscerales, liberan el Factor de Necrosis Tumoral (TNF)-a y la Interleukina (IL)-1b, que inducen la síntesis hepática de la proteína C reactiva (PCR). El TNF-a se une a receptores celulares tipo R1 y R2. Su unión al receptor 2 tiene un efecto dual en la insulinorresistencia, a través de la inhibición de la captación celular de glucosa y la fosforilación del receptor de insulina.
Aunque muchos marcadores inflamatorios indican qué pacientes se encuentran en un riesgo elevado para un evento cardiovascular inicial o recurrente, tres marcadores pro-inflamatorios identificaron mujeres sanas en un riesgo aumentado para tener DM 2. La incidencia DM 2 de reciente comienzo se correlacionó con valores elevados de PCR, y en menor medida con la IL-6 y el TNF-R2. Muchos estudios prospectivos han demostrado que niveles aumentados de PCR se correlacionan con el número en aumento de los factores del síndrome metabólico y con la DM 2 y los eventos cardiovasculares. Más aún, los valores de PCR aumentados identifican a los pacientes con DM 2 con un riesgo aumentado de presentar eventos cardiovasculares.
Se observa en la figura la predicción de diversos factores:
La PRC es un factor de riesgo independiente predictor de eventos cardiovas-
culares en los diabéticos. La inflamación puede estar asociada con la aterosclerosis, independiente de la existencia de diabetes y/o dislipemia.
Los valores normales sería menor de 1, entre 1 y 3 el riesgo es intermedio y superior a 3 es de gran riesgo.
Fravis y colaboradores estudiaron la asociación de la adiponectina y la resistina, con la resistencia a la insulina y la dislipemia.
La adiponectina es una proteína plasmática derivada del adipocito con propiedades insulinosensibilizantes, que juega un papel importante en la regulación de la insu-linoresistencia(IR), glucosa y homeostasis de lípidos. La resistina está aumentada en la obesidad y estaría involucrada en el desarrollo de la insulinoresistencia y la diabetes.
Se investigó la asociación de las concentraciones plasmáticas de adiponectina y resistina con los compartimentos adiposos en 41 hombres no fumadores caucásicos con IMC entre 22 y 35 kg/m2. Se conoce que el compartimento visceral sería el mayor con-tribuyente a la IR y síndrome metabólico, más que la grasa subcutánea. Un solo estudio de Misra y col relaciona la IR con el tejido adiposo abdominal subcutáneo posterior.
Se piensa que la adiponectina y resistina podrían mediar el efecto de la distribución de la grasa corporal en la IR y factores de riesgo cardiovascular.
Se determinaron la masa adiposa abdominal intraperitoneal, retroperitoneal, subcutánea anterior y posterior por resonancia magnética y la masa tisular adiposa total por impedancia bioeléctrica. La insulinoresistencia fue estimada con el HOMA.
En un modelo de regresión múltiple la adiponectina fue correlacionada específicamente con la masa adiposa subcutánea posterior, que fue la que mejor predijo la concentración de adiponectina plasmática.
La concentración de adiponectina fue inversamente correlacionada con el score HOMA ( r= -0,540 p< 0,001 ) , y triglicéridos ( r= -0.632 p < 0,001). O sea que bajos niveles de adiponectina plasmática fueron asociados con :
- IR medida por HOMA, dislipemia reflejada por hipertrigliceridemia y HDL bajos.
Los niveles de resistina no se correlacionaron significativamente con el total de adipocitos, insulinoresistencia o dislipidemia.
Conclusión: en hombres, la grasa corporal total está correlacionada significativamente con la adiponectina plasmática, pero no con los niveles de resistina.
Los niveles de adiponectina plasmáticos bajos parecen estar determinados por la acumulación de la masa grasa abdominal subcutánea posterior, opuesta a la grasa intra-abdominal . Ambos son fuertes predictores de insulinoresistencia y dislipidemia.
La adiponectina está envuelta en la regulación de la insulino sensibilidad, de la oxidación lipídica, y la inhibición de la activación del factor nuclear kappa. Por lo tanto, puede disminuir las concentraciones circulantes de TNF-a, IL-6 y PCR. Altos niveles de adiponectina están relacionados con un riesgo reducido de DM 2 y de infarto de miocardio.
En estudio de Québec analizaron los marcadores inflamatorios y el riesgo a largo plazo de enfermedad cardiovascular isquémica. Se investigó si los valores predictivos de riesgo de enfermedad vascular de la PCR-IL6 y fibrinógeno son independientes y si hay impacto sinérgico de estas citoquinas proinflamatorias.
Se estudiaron 1.892 hombres sin enfermedad isquémica del Estudio Quebec, quienes fueron seguidos durante 13 años, durante los cuales se registraron 210 eventos vasculares fatales e IAM no fatales.
Encontraron que.la elevación de IL6 fue relacionada con el riesgo de enfermedad cardiovascular con mayor fuerza que la PCR y fibrinógeno.
No obstante el uso de un score inflamatorio con altos niveles de IL 6 y fibranógeno usados en combinación con factores de riesgo tradicionales, aumenta el valor predictivo en discriminar el riesgo de enfermedad cardiovascular en hombres saludables. La PCR, más que predictor, indica en los pacientes ya con un episodio vascular la mayor mortalidad.
Trastornos Hemostáticos.
El trastorno hemostático más cercanamente relacionado a la insulinorresistencia es la elevación del PAI-1 circulante. Otros menos consistentemente asociados son los valores de fibrinógeno y de los factores de coagulación K dependientes. En el estudio de Ateroesclerosis por la Insulinorresistencia, valores elevados de PAI-1 se identificaron con individuos con sobrepeso en riesgo de DM 2.
Conclusión.
En los individuos con SM, los marcadores que dan información clínicamente útil cerca del riesgo de desarrollar DM 2 o eventos cardiovasculares, son las partículas de LDL pequeñas y densas, y la PCR. El número de partículas es un predictor potente de eventos cardiovasculares. Además, en el SM el número normal de la concentración plasmática de LDL, no refleja el número óptimo de partículas de LDL. Es por eso, que sirve como un objetivo terapéutico. El número de LDL total no es un predictor de eventos cardiovasculares.
La PCR es el predictor inflamatorio más extensamente estudiado, de la DM 2 y de los eventos cardiovasculares, entre los pacientes con SM.
Para evitar la enfermedad cardiovascular (el problema sanitario de mayor envergadura en el momento) debemos comenzar por lograr un estilo de vida saludable, con una alimentación adecuada, hacer actividad física, manejar el stress y evitar tóxicos.
Luego hay que buscar y controlar los factores de riesgo tradicionales: lípidos, obesidad, hipertensión, sabiendo que aunque controlemos los mismos puede haber enfermedad cardiovascular.
Por ello debe ampliarse la pesquiza, con otras partículas lipídicas, los marcado-res de inflamación, y los hemostáticos.
Bibliografía.
- Valorando el riesgo a través del espectro de pacientes con el síndrome metabó-lico. Rosenson, RS. Am J Cardiol 96 (suppl) 8 E, 2005.
- Colesterol no HDL y apoproteina B en la predicción de la enfermedad coronaria en hombres. Pischon, T y col. Circulation 112: 3375, 2005.
- PCR UN NUEVO PREDICTOR DE LOS EVENTOS CARDIOVASCULARES EN DIABETES. Schultze, MB, y col. Diabetes CAre 27: 889, 2004.
- Marcadores inflamatorios y riesgo a largo plazo de enfermedad isquémica car-díaca en hombres. Un seguimiento de 13 años en el estudio cardiovascular de Québec. St-Pierre, A y col. Atherosclerosis 182: 315, 2005.
- Association of adiponectin and resistin with adipose tissue compartments, insulin resistance and dyslipidaemia. Fravid MS, Ng T, Chan D et al. Diabetes , Obesity and Metabolism 2005;7:406-413
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