Perspectivas Farmacológicas en el Tratamiento del Déficit Betasecretor en Diabetes: Incretinas Intestinales
Dr. Claudio González y Dr. Adolfo V. Zavala

Introducción.

El paradigma fisiopatológico prevalente en la actualidad, considera a la diabetes mellitus tipo 2 como una consecuencia de la interacción entre dos factores: resistencia insulínica y déficit betasecretor.

Las alteraciones de la secreción de insulina son susceptibles de tratamiento oral a través del empleo de secretagogos de insulina, llamados también "hipoglucemiantes orales".

Los hipoglucemiantes orales se han convertido, conjuntamente con los insulino -sensibilizadores, en piedras angulares en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Entre ellos, las sulfonilureas y las meglitinidas destacan como agentes eficaces y razonablemente seguros.

A pesar de ello, el tratamiento de la DM2 continúa siendo insatisfactorio. Ello, desde luego, alcanza a los agentes secretagogos. En efecto, ellos promueven la liberación de insulina preformada a través del cierre de canales de potasio ATP sensibles a nivel de las células beta, pero no incrementan la tasa de biosíntesis de insulina. Por otra parte, no tienen efecto en términos de favorecer un aumento de la masa betacelular pancreática, notablemente deteriorada en diabéticos. Algo importante, su empleo se asocia a un incremento del peso corporal, en parte debido a la secreción de insulina - de efecto lipogénico -, en parte debido a la posible inducción de hipoglucemias, que requiere a menudo la ingesta de colaciones que imponen una carga calórica adicional.

En los últimos años, la selectividad de algunas sulfonilureas ha sido puesta en duda; se ha señalado que podrían regular el cierre de canales de potasio en otros tejidos (miocardiocitos, células musculares vasculares coronarias, etc), e interferir mecanismos tales como el precondicionamiento isquémico (1).

Además, el tratamiento pierde eficacia con el tiempo, lo que sin duda se atribuye a la progresión de la enfermedad, pero a la que una desensibilización frente al efecto de estos secretagogos podría contribuir.

Frente a este panorama, y a la necesidad de restaurar una insulinosecreción eficiente en los pacientes con DM2, la investigación farmacológica ha continuado en la búsqueda de mejores secretagogos de insulina; es en este terreno donde los agentes que mimetizan los efectos del péptido glucagon-símil-1 ("Glucagon-like Peptide 1" ó GLP-1) ofrecen una alternativa de tratamiento promisoria, digna de interés en la investigación farmacoclínica.

Incretinas intestinales: acciones, efectos y mecanismos de acción.

Nuestras células intestinales producen agentes insulinosecretores potentes.

El GLP-1 pertenece a una familia de péptidos de origen intestinal conocida como "incretinas". Dos subfamilias son especialmente importantes cuando de regulación de la secreción de insulina se habla:

La del péptido insulinotrópico glucosa - dependiente (GIP), segregado especialmente por las células K del duodeno;

La de los péptidos glucagon - like, originados en las células L, ubicadas en íleon, (pero también en yeyuno y colon) (2).

Esta segunda subfamilia incluye a GLP-1 y a GLP-2.

Los GLP se originan a partir del proglucagon; el proceso postranslacional del proglucagon a nivel de las células del islote de Langerhans origina el glucagon, pero a nivel de las células L ileales, da lugar a GLP-1, GLP-2 y glicentina.

GLP-1 presenta efecto insulinotrópico dependiente de la glucemia (3)(4); esto es, cuando la glucemia se reduce, su efecto secretagogo decrece, por lo que el riesgo de hipoglucemia se minimiza. Además, ejerce un efecto supresor de la secreción de glucagon por parte del islote. Se han informado otros efectos sobre la secreción pancreática, entre ellos, un aumento de la liberación de somatostatina y una inhibición del polipéptido pancreático. El output pancreático enzimático exócrino parece inhibido por el GLP-1 en animales.

El mecanismo de acción de GLP-1 parece diferir del mero cierre de la conductancia al potasio, aunque también la induzca. En efecto, GLP-1 presenta receptores propios, de la familia de receptores metabolotrópicos acoplados a proteína G, y parte de sus efectos parecen relacionarse con aumento de los niveles de AMPc intracelular. Incrementa asimismo la expresión de genes vinculados con mayor sensibilidad de la célula beta a la glucosa, notablemente, el gen de la hexoquinasa y el de GLUT-2.

Pero algo interesante, GLP-1 aumenta la biosíntesis de insulina. Esto podría ser de particular importancia en términos de diferenciar los efectos de GLP-1 respecto de los de los secretagogos convencionales.

GLP-1 presenta acciones supresoras del apetito, tanto en animales como en humanos (5). De hecho, este aspecto parece conducir a una reducción del peso corporal que podría ser especialmente importante en diabéticos tipo 2.

En animales, aumenta la saciedad, reduce la ingesta de agua y la temperatura corporal. En estas mismas especies, se ha reportado aumento de TSH y de LHRH.

GLP-1 gana acceso al sistema nervioso central y alcanza el área postrema y el órgano subfornical; se han descrito receptores en hipotálamo a nivel supraóptico, paraventricular y del núcleo arcuato. Se ha reportado, incluso, la presencia de un transcripto de ARNm para GLP-1 a nivel del sistema nervioso central (6). Además, retarda el vaciamiento gástrico (7).

En estudios animales, GLP-1 y sus análogos han mostrado incrementar la masa betacelular. En efecto, podría presentar acciones beneficiosas sobre la regeneración de las células beta, así como en la diferenciación de células ductales pancreáticas a células secretoras de insulina (8). Estas acciones involucrarían a la actividad de MAPK (quinasa activada por mitógeno), proteína quinasa C y PDX-1 (9).

Aspectos cinéticos.

La administración de GLP-1 a humanos tropieza con un problema farmacocinético importante: su muy corta vida media (1.5 minutos). En efecto, es rápidamente desactivado por una enzima conocida como Dipeptidil-Peptidasa IV (DPP-IV), que presenta actividad de proteasa postprolina o postalanina. Esta DPP-IV es en realidad una proteína de superficie linfocitaria, conocida también como CD26. Existe como glicoproteína de membrana de 110 kDa, aunque se la halla también en forma soluble en circulación, con un peso molecular de 100 kDa. Se expresa en riñón, aparato gastrointestinal, tracto biliar e hígado, placenta, útero, próstata, piel, endotelio y, desde luego, linfocitos. Esta peptidasa degrada no solamente al GLP-1, sino a una serie muy importante de sustancias, que se listan en la tabla 1.

Tabla 1. Sustratos de la Dipeptidil Peptidasa IV

Estrategias farmacológicas en el campo de las incretinas intestinales.

Tres estrategias han sido seguidas para el aprovechamiento de las propiedades farmacológicas del GLP-1:

1. El desarrollo de inhibidores de la DPP-IV
2. El diseño de análogos biosintéticos del GLP-1 resistentes a la degradación por DPP-IV (ej. liraglutide)
3. El empleo de un análogo que -si bien puede sintetizarse-, se encuentra naturalmente en la saliva del Heloderma suspectum venum (conocido como "Gila monster"): exendin-4.

Cada una de estas estrategias, que se encuentran en estudio farmacoclínico en este momento, ofrece ventajas y desventajas.

La inhibición de DPP-IV cuenta con la ventaja del posible desarrollo de agentes de uso bucal, pero esta enzima no degrada solamente al GLP-1, sino que se encarga del clivaje de otros péptidos importantes (sustancia P, NPY, bradiquinina, PYY, etc). Por ello, por el momento, no es posible garantizar su seguridad a largo plazo. Otra consideración a efectuar es la relacionada con el efecto interprandial; cuando las concentraciones de GLP-1 nativo son bajas ¿puede garantizarse una eficacia basal del péptido con la sola inhibición de la DPP-IV?. Varias drogas orales se han obtenido ya en esta línea, y se encuentran actualmente en desarrollo clínico. El NVP DPP 728, el LAF 237, son ejemplo de agentes capaces de inhibir a la enzima.

El empleo de análogos del GLP-1 tropieza con la necesidad de la administración subcutánea (aún cuando ésta sea una única vez al día). El liraglutide es un análogo acilado, de unas 12 horas de vida media. En estudios animales, la droga ha mostrado efectos aumentadores de la masa betacelular y reducción del peso corporal. En humanos, el agente promueve reducción de peso y de la hemoglobina glicosilada.

El exendin-4 ha demostrado eficacia en animales y en el hombre. Dada sus diferencias con el péptido humano, su potencial inmunogenicidad se encuentra bajo estudio.

El futuro de estos desarrollos definirá la estrategia más apropiada.

A modo de conclusión.

El descubrimiento de los efectos insulinotrópicos del GLP-1 ha abierto un panorama esperanzador en el tratamiento de la DM2. A diferencia de otros agentes, GLP-1 y sus análogos no sólo incrementa la secreción insulínica de modo glucemia dependiente, sino que también aumenta su biosíntesis y, probablemente, restaura la masa betacelular. De manera importante para el clínico interesado en obesidad, reduce el apetito, por acciones probablemente centrales y periféricas. Esto es válido también para sus análogos (10).

Es posible que alguno de los agentes que mimetiza los efectos del GLP-1 se encuentre en el mercado hacia el año 2007. Si así fuere, la expectativa acerca del tratamiento insulinosecretor de la DM2 podría tener un vuelco importante. Los resultados de los ensayos clínicos actualmente en curso serán decisivos en este aspecto.

Bibliografía

1. Howes, LG. Cardiovascular effects of sulphonylureas: role of K(ATP) Channels.Diabetes, Obesity and Metabolism, 2000, 2 (2): 67-73
2. Meier, JJ., Gallwitz, B., Schmidt, WE., Nauck, MA. Glucagon-like peptide 1 as a regulator of food intake and body weight: therapeutic perspectives. European Journal of Pharmacology, 2002, 440 (2-3): 269-279
3. Nauck, MA, Kleine, N, Orskov, C, Holst, JJ, Willms, B, Creutzfeldt, W. Normalization of fasting hyperglycemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia 1993, 36:741-744
4. Gutniak, M, Orskov, C, Holst, JJ, Ahrén, B, Efendiae, S. Antidiabetogenic effect of glucagon-like peptide 1 (7-36) amide in normal subjects and patients with diabetes mellitus. N Engl J Med 1992, 326:1316-1322.
5. Larsen, PJ., Fledelius, C., Knudsen, LB., Tang-Christensen, M. Systemic administration of the long-acting GLP-1 derivative NN2211 induces lasting and reversible weight loss in both normal and obese rats. Diabetes, 2001, 50 (11): 2530-2539
6. Drucker, DJ., Asa, S. Glucagon gene expression in vertebrate brain. Journal of Biological Chemistry, 1988, 263 (27): 13475-13478
7. Nauck, MA, Niedereichholz, U, Ettler, R et al. Glucagon-like peptide 1 inhibition of gastric emptying outweighs its insulinotropic effects in healthy humans. Am. J.Physiol. 1997, 273:E981-E988.
8. Rolin, B., Larsen , MO , Gotfredsen CF, Deacon CF, Carr, RD, Wilken, M, Knudsen LB. The long acting GLP-1 derivative NN2211 ameliorates glycemia and increases beta cell mass in diabetic mice. AJP Endocrinol Metab, 2002, 283 (4): E745
9. Drucker, DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Invest Drugs, 2003, 12(1): 87-100
10. Madsbad,S, Schmitz, O, Ranstam, J, Jakobsen, G, Matthews, DR. Improved glycemic control with no weight increase in patients with type 2 diabetes after once-daily treatment with the long-acting glucagon like peptide 1 analog liraglutide (NN2211): a 12 week, double blind, randomized, controlled trial. Diabetes Care 2004, 27(6)