Fundación Escuela para la formación y actualización en Diabetes y Nutrición
Presidente: Prof. Dr. Adolfo V. Zavala | Fundada en 1993

Los pacientes diabéticos presentan una particular predisposición a desarrollar úlceras en los miembros inferiores. Una de las causas de esta mayor predisposición se debe a la presencia de neuropatía periférica y pérdida de la sensación protectora volviéndose vulnerable ante el menor traumatismo tanto interno como externo. Un 15 % de los pacientes diabéticos desarrollarán úlceras en sus pies en el transcurso de sus vidas.
Las heridas crónicas reflejan la falla en el proceso normal de curación  de una lesión como ser inflamación, proliferación, epitelización y remodelación tisular. Hasta la etapa de proliferación y epitelización no deben pasar más de 14 días en una herida que cura sin complicaciones. En el diabético  existe  pérdida de la capacidad de proliferación de fibroblastos, regulación en menos de receptores, reducción de factores de crecimiento y ausencia de proteínas de la matriz en la dermis. Los queratinocitos son activados y proliferan hasta la úlcera pero fallan en la migración posiblemente por la falta de un microambiente favorable.
Los cuidados de tratamiento del pie consisten en debridamiento, tratamiento de la infección, descarga y revascularización si fuese necesario, teniendo como base siempre el adecuado control metabólico y de otros factores de riesgo. El riesgo de infección de tejidos y estructuras óseas depende del tiempo en que la herida permanece abierta.
La descarga del pie es reconocido como un Gold Standard de tratamiento habiendo cobrado mayor importancia hasta el momento como parte de la misma el yeso de contacto total.
Otro punto de importancia en la curación de estas úlceras lo constituyen los apósitos locales que brindarían un ambiente propicio para la curación, mantener una humedad apropiada, control del exudado y aproximación a los procesos fisiológicos de reparación.
Los recientes avances en el cuidado de las heridas pusieron al alcance materiales de avanzada tecnología para el tratamiento de úlceras en pacientes diabéticos.
Estos materiales de avanzada a los cuales nos referimos se conocen en general como sustitutos de piel (injertos), y su uso estaría indicado en aquellos pacientes en los cuales luego de haber controlado la infección, de haber descartado isquemia grave, y habiendo agotado todos los recursos terapéuticos disponibles (cuidados estándares mencionados en párrafos anteriores) no evidencian  mejoría en el cierre de la herida (esperada 0.5 cm. por semana).
La FDA (Food and Drug Administration) aprobó el uso de sustitutos de piel (injertos), entre los cuales se encuentra Graftskin (Alpigraf; OrganogenesisInc, Canton,MA  and Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover,NJ)  Demagraft (Demagraft Advanced Tissue Science, La Jolla,CA,  and Smith & Nephew, Largo, FL) así como también becaplermin, un gel tópico que contiene factor de crecimiento recombinante derivados de las plaquetas(Regranex; Ortho-McNeil, Raritan,NJ) .
Cuando estos injertos son usados en conjunto con los demás Standard de cuidados como ser descarga, debridamiento, control de la infección, cambio frecuente de apósitos, demuestran ayudar en  la curación de úlceras diabéticas que no responden a dicho tratamiento Standard.

Mencionaremos algunos trabajos realizados con injertos de piel que demostraron su eficacia como tratamiento en úlceras de pacientes con pie diabético:

Eficacia y seguridad del Dermagraft en la mejoría de la curación de heridas crónicas de pacientes con pie diabético: resultado de un ensayo prospectivo randomizado

Dermagraft  está compuesto por fibroblastos humanos criopreservados derivados de la dermis (aprobado por FDA en septiembre del 2001). Los fibroblastos humanos neonatales son cultivados in Vitro dentro de una malla bioabsorbible. Estos proliferan a través de la malla, secretan colágeno humano dérmico, proteínas de la matriz, factores de crecimiento y citoquinas  creando un sustituto de dermis humana tridimensional que contiene células vivientes y metabolitamente activas.
Este estudio randomizado, controlado, multicéntrico se realizó a través de 35 centros diferentes de los EE.UU. y enrolando 314 pacientes para evaluar el cierre total de la herida en el termino de 12 semanas en comparación con un grupo control, ambos grupos recibieron similar terapia de tratamiento (Standard) excepto por la aplicación de dermagraft para el grupo de tratamiento. El cierre completo de la herida fue definido como la epitelización total en ausencia de drenaje de la herida.

Pacientes seleccionados: fueron pacientes adultos con úlcera en la superficie plantar medidas entre 1 a 20 cm en el día 0 y presentes por el tiempo mínimo de 2 semanas, extendidas a través de la dermis y celular subcutáneo sin exposición de músculo, tendón, hueso o cápsula articular, con un índice tobillo brazo mayor de 0.7.

Seguridad: el número de pacientes que desarrollaron eventos adversos (ej: infección local, osteomielitis y celulitis) fue significativamente mas bajo en el grupo tratado con dermagraft (19 %) que el grupo control (32 %; P = 0.007). Esto pudo estar relacionado por la más rápida epitelización de la herida, lo cual disminuye el riesgo de infección.

Conclusión: este estudio demostró que el uso de dermagraft en adición al régimen Standard de tratamiento de úlceras diabéticas resultó en un beneficio significativo en comparación al grupo que no usó dermagraft. Fue significativamente efectivo en úlceras de más de 6 semanas de duración. Los análisis estadísticos indicaron que la probabilidad de proveer beneficios en el tratamiento fue del 98.4 %.Estos hallazgos son consistentes con otros estudios que demostraron que pacientes con úlceras diabéticas  tratados con dermagraft presentan mejor ritmo de curación en comparación con el grupo control aún pasados los 6 meses de seguimiento.
Dermagraft es un sustituto dérmico elaborado por bioingeniería que provee fibroblastos derivados de la dermis vivientes que depositan proteínas de la matriz y facilitan la angiogénesis. Además proveen  colágeno preformado, receptores y factores de crecimiento que facilitan la migración de células epiteliales para el cierre de la herida.
Por todas estas propiedades es razonable presumir que dermagraft promueve la curación de heridas crónicas.
Otros de los beneficios que presenta es la no existencia de rechazo del injerto ya que al ser derivado de tejido neonatal humano no desarrolla marcadores de HLA.
Es importante enfatizar que el uso de dermagraft debe acompañarse de los principales estándares de cuidado de ulceras diabéticas.
En conclusión en este estudio multicéntrico, prospectivo, randomizado dermagraft demostró ser seguro y efectivo en el tratamiento de ulceras crónicas en pie diabético.

Tratamiento de úlceras plantares y dorsales no infectadas en pacientes diabéticos con injertos dérmicos y epidérmicos autologos: ensayo clínico prospectivo, multicéntrico, controlado y randomizado:

Los criterios de inclusión fueron diabéticos tipo 1 o 2  con úlceras igual o mayor de 2 cm sobre la superficie plantar o dorsal del pie sin evidencias de curación por mas de 1 mes, score de Wagner 1-2, TTO2 mayor de 30mmhg, índice tobillo brazo mayor de 0.5.
Los criterios de exclusión  fueron presencia de infección clínica, hueso expuesto, osteomielitis diagnosticada por radiografía, incapacidad para tolerar la descarga y pobre pronóstico de la enfermedad. Los pacientes que recibieron el injerto autólogo fueron sujetos a pruebas de HIV, hepatitis C y B, y biopsia de piel, además de recibir el tratamiento estándar de cuidado de úlceras diabéticas (debridamiento, control de la infección, apósitos locales, descarga). El seguimiento se efectuó semanalmente durante 11 semanas o hasta la curación de la úlcera.
Las biopsias de piel fueron enviadas para cultivo autólogo en laboratorio de fibroblastos y queratinocitos (Hyalograft3D y Laserskin Autograft respectivamente).

Úlceras plantares: todos los pacientes con úlceras plantares recibieron descarga con yeso de fibra de vidrio no removible con ventana para observar la úlcera y permitir el cambio de apósito.

Úlceras dorsales: recibieron todos cuidados estándares.

Resultados: al finalizar el estudio un 65.3 % presentaron curación total de la herida en el grupo de tratamiento versus un 49.6 % del grupo control. El tiempo medio de curación de la úlcera fue de 57 y 77 días respectivamente para grupo tratamiento y control.

En el subgrupo de úlceras plantares el % de curación fue de55 % versus 50 % para el grupo control, con un tiempo medio de curación de 57 y 58.5 días respectivamente.
En el subgrupo de úlceras dorsales el porcentaje de curación fue de 66.7 % versus un 31.25 % para el grupo control, con un tiempo medio de curación para el grupo de tratamiento de 63 días, mientras que para el grupo control no se obtuvo el dato ya que no completaron el cierre a los 77 días, tiempo de ultimo control dentro del estudio.
No se determinaron eventos adversos en ninguno de los grupos relacionados con el tratamiento recibido.

Conclusión: diferencias estadísticamente significativas se obtuvieron en el subgrupo de úlceras dorsales que recibieron injertos.
La seguridad y tolerancia fue excelente y no se registraron eventos adversos.
Los resultados en el subgrupo de úlceras plantares demostraron que el tratamiento fundamental lo constituyen el correcto debridamiento y descarga más allá del apósito utilizado, recomendando el uso de injertos autólogos en úlceras plantares neuropáticas para aquellos pacientes en quienes no se recomienda  descarga con materiales como yeso de contacto total o similares.

Graftskin (Apligraf;Novartis) es una bicapa de células humanas vivientes derivadas del prepucio de neonatos y colágeno de origen bovino, contiene fibroblastos y queratinocitos que producen citoquinas, factores de crecimiento y proteínas de la matriz.
En un estudio de 208 pacientes, randomizado realizado por Veves y colaboradores, con un seguimiento de 12 semanas, un 56 % de los pacientes del grupo de tratamiento presentaron cierre total de la herida en comparación con un 38 % del grupo control.
Aprobado por la FDA en junio del 2000.

Regranex (Beclapermin) es un factor de crecimiento recombinante derivado de las plaquetas que estimula la migración de células al sitio de la herida y promueve la curación. Aprobado por la FDA en diciembre de 1997, está indicado en úlceras neuropáticas profundas con adecuada circulación. En un estudio realizado a 382 pacientes con úlceras diabéticas en pie, en comparación con un gel placebo mostró un cierre total de la herida en un 50 % para el grupo de tratamiento en comparación con el grupo control en un 35 %(tiempo medio de curación 86 versus 127 día respectivamente).

Cabe acotar que los injertos de piel demostraron ser eficaces de forma significativa en comparación con otros tratamientos en úlceras venosas por lo cual su uso se recomendaría también en pacientes diabéticos con úlceras venosas.

Concluimos que los injertos de piel en pacientes diabéticos demostraron ser eficaces, con menor tiempo de curación de las heridas y sin reportar efectos adversos cuando son adicionados al tratamiento Standard de las úlceras diabéticas.

Bibliografía:

• Diabetic Foot Ulcers and infections, Advances in Skin & Wound Care, January/February 2002.
• Use of Meshed Bilayered Cellular Matrix to Treat a Venous Ulcer, Advances in Skin & Wound Care, November/December 2002.
• Managing the patient with Venous Ulcers, Annals of Internal Medicine, volumen 138(4) 2003.
• The Efficacy and Safety of Dermagraft in Improving the Healing of Chronic Diabetic Foot Ulcers, Diabetes Care 26:1701-1705, 2003.
• HYAFF 11-Based Autologous Dermal and Epidermal Grafts in the Treatment of Noninfected Diabetic Plantar and Dorsal Foot Ulcers, Diabetes Care 26:2853-2859, 2003.
• Protocol for the successful treatment of venous ulcers, The American Journal of surgery, volumen 188, issue 1, suplemento 1, Julio 2004, pag. 1-8.
• Wound healing and treatments for people with diabetic foot ulcers, Diabetes Metabism Reserch 2004; 20(suppl 1):s78-s89.
• Clinical Care of the Diabetic Foot, American Diabetes Association, 2005.

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