Fundación Escuela para la formación y actualización en Diabetes y Nutrición
Presidente: Prof. Dr. Adolfo V. Zavala | Fundada en 1993

Se denomina Síndrome de Cushing al conjunto de signos y síntomas producido por la exposición prolongada al exceso de glucocortides circulantes. Fue descripto originalmente por Harvey Cushing en 1912, relacionándolo luego con la presencia de un adenoma basófilo hipofisario productor de ACTH.
Desde entonces se ha avanzado en su fisiopatología, reconociéndose diversas causas y presentándose cada vez más dificultades en confirmarlo así como en identificar claramente su etiología. Este capítulo desarrollará exclusivamente el cuadro debido al aumento en la producción endógena de cortisol, quedando así excluido el Síndrome de Cushing iatrogénico (ocasionado por la administración prolongada de corticosteroides exógenos).
El Síndrome de Cushing se puede clasificar en dos grandes grupos: ACTH-Dependiente y ACTH- Independiente. En el primer grupo debemos asimismo establecer si se trata de ACTH de origen hipofisario (la denominada Enfermedad de Cushing) o si su origen es extrahipofisario (Síndrome de ACTH – ectópico) Figura 1.

* En la población adulta
** La frecuencia etiológica es rara en estos casos.
  
Figura 1. Clasificación etiológica del Síndrome de Cushing

Fisiopatología:

Normalmente, el CRH hipotalámico es el estímulo principal (y secundario AVP) en la síntesis y secreción de ACTH y otros péptidos hipofisarios relacionados con POMC. A su vez, ACTH estimula la secreción corticosuprarrenal de cortisol, el cual por un mecanismo de retroalimentación negativa inhibe CRH, ACTH y los péptidos POMC – derivados.
Asimismo, un estímulo considerado “estresante” puede activar el eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal (H-H-S) y aumentar el nivel de cortisol. Todo ello permite mantener al sistema funcionando adecuadamente en condiciones basales y en situaciones de estrés. Debe recordarse también la existencia de un ritmo circadiano de ACTH y cortisol, con un pico máximo a la mañana (al despertar) y un nivel mínimo (nadir) a la medianoche. En el Síndrome de Cushing estos mecanismos están alterados, manteniéndose elevada permanentemente la secreción de cortisol, con la pérdida de la retroalimentación negativa normal sobre ACTH y ausencia de ritmo circadiano.
En primer lugar se brindará una breve descripción fisiopatológica de la Enfermedad de Cushing. La mayoría (80 – 90 %) de los casos presentan un microadenoma hipofisario (tumor < 1cm), siendo raros (20 %) los macroadenomas, (> 1cm). La Enfermedad de Cushing es la presentación más frecuente y, a su vez, predomina en el sexo femenino. La secreción de ACTH se incrementa, aumentando en su amplitud y longitud de pulsos, y ello conduce a su vez a la Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC). La hipercortisolemia crónica suprime el CRH hipotalámico, debiendo disminuir ACTH en las corticotropas normales; pero en el tejido adenomatoso hay una resistencia relativa a la retroalimentación negativa normal de cortisol sobre ACTH. Este tejido responde con un “set-point” (nivel de control) más elevado a dicho mecanismo de retroalimentación, lo cual se refleja en la inhibición observada en el Test con dexametasona (DEX) a dosis altas.
Asimismo, en la patogenia de la Enfermedad de Cushing existe la controversia: ¿el origen es primariamente hipofisario o se debe a un estímulo hipotalámico sostenido? Hay estudios de apoyo en ambos sentidos. Entre otras observaciones a favor del origen hipofisario, se menciona que la mayoría presenta un adenoma y no una hiperplasia cortitropa, con una concentración de ACTH elevada en el tejido tumoral y disminuida a su alrededor. Se ha demostrado también el patrón monoclonal de estos tumores, sugiriendo que una mutación somática espontánea podría ser el requisito inicial de la tumorigénesis pituitaria. Por otro lado, quienes apoyan el origen inicialmente hipotalámico, sostienen que frecuentemente las anormalidades neuroendocrinas persisten a pesar de haberse extirpado el tumor, y que también se han observado recidivas post-quirúrgicas. Además se sostiene que si el CRH hipotalámico aumentara inicialmente, podría conducir primero una hiperplasia de las células corticotropas normales y, en una etapa posterior, se podría desarrollar un adenoma.
Dentro del grupo ACTH-dependiente, se encuentra el cuadro originado por la secreción de ACTH ectópico, que conduce también a HSC. Las causas más comunes del Síndrome de Cushing por secreción de ACTH ectópico son: el Carcinoide Bronquial, el Feocromocitoma, el Carcinoma Medular de tiroides y el Tumor de los Islotes Pancreáticos. En estos casos, el aumento de cortisol conduce a una disminución de CRH hipotalámico que, a su vez, produciría un descenso en el ACTH hipofisario; pero ello no se refleja obviamente en el ACTH plasmático porque éste se halla elevado por la fuente extrahipofisaria. Son más raros los casos de producción ectópica aislada de CRH, que conduce a una hiperplasia de las células corticotropas; en general, estos casos se acompañan de una producción conjunta de ACTH.
En lo referente al Síndrome ACTH-Independiente, la mayoría se deben a la presencia de un tumor suprarrenal, generalmente un adenoma corticosuprarrenal. Cuando se trata de un carcinoma (que es más raro), puede observarse la secreción conjunta de andrógenos y una rápida evolución clínica. Desde ya, el incremento autónomo de cortisol proveniente de las glándulas suprarrenales inhibe la secreción de ACTH hipofisaria. Son muy raras la Hiperplasia Suprarrenal macronodular o bien la micronodular pigmentaria. Se han descripto asimismo Hiperplasias macronodulares y algunos adenomas suprarrenales que responden al estímulo de receptores anómalos o ilícitos a hCG, GIP, TRH, b-adrenérgicos, etc.

Cuadro Clínico

El cuadro clínico comprende obesidad a predominio centrípeta, giba dorsal, estrías rojo vinosas generalmente > 1cm, facies redondeada (de “luna llena”) pletórica, almohadillas supraclaviculares, miembros superiores e inferiores hipotróficos (miembros gráciles), hipertensión arterial, hematomas no traumáticos, piel fina, dificultad en la cicatrización de las heridas, alteraciones psiquiátricas que pueden abarcar desde la depresión hasta la excitación psicomotríz, alteraciones menstruales, disminución de la libido, astenia y disminución de la fuerza muscular, sobre todo en la región proximal de los miembros inferiores. Asimismo, pueden referirse fracturas patológicas, lo cual refleja el importante impacto de los glucocorticoides sobre el metabolismo óseo que puede expresarse como osteoporosis u osteopenia (según el grado de repercusión). En los niños, conjuntamente con el incremento de peso se observa una detención en el crecimiento. Además se pueden observar signos de hiperandrogenismo tales como acné e hirsutismo. (Figura 2).

SNC: sistema nervioso central   Alt: alteraciones

Figura 2. Cuadro Clínico

Métodos Diagnósticos:

Referente al enfoque diagnóstico del paciente con sospecha de Síndrome de Cushing, es prioritario realizar una rigurosa anamnesis así como un cuidadoso examen físico. Luego se debe responder a varias preguntas: a) ¿estamos en presencia de un hipercortisolismo?; b) ¿es un Síndrome de Cushing o un seudoCushing?; c) confirmado el Síndrome, ¿es éste ACTH-Dependiente o Independiente?, y d) finalmente, si es ACTH-Dependiente, ¿cuál es la fuente de ACTH: hipofisaria (Enfermedad de Cushing) o ectópica? (Figura 3). Se debe destacar que el diagnóstico es esencialmente bioquímico; las imágenes son sólo complementarias de localización, y luego que las determinaciones y pruebas funcionales orientarán hacia el probable origen.

DD = diagnóstico diferencial

Figura 3. Esquema diagnóstico del Síndrome de Cushing

Para la etapa I-, es necesario confirmar tres parámetros: aumento de producción de cortisol, ausencia de ritmo circadiano y falta de inhibición con dexametasona a dosis bajas, que constituyen los rasgos cardinales del Síndrome de Cushing. Se debe destacar que uno sólo de los tres parámetros alterados no alcanza para establecer el diagnóstico de Síndrome de Cushing, requiriéndose por lo menos dos de ellos para confirmarlo.
A tal fin, contamos con: A-tests de detección propiamente dicha y confirmación, y B- si existiera la duda, tests de exclusión de otros, hipercortisolismos (Figura 4).

Si el cuadro clínico es característico de S. de Cushing pero el laboratorio fuera
Negativo ® REPETIR tests de Detección (¿secreción periódica?)

Figura 4. Diagnóstico del Síndrome de Cushing

Además, se deben mencionar los estudios complementarios generales que revelan el impacto tisular del hipercortisolismo, por ej.: alteraciones en el metabolismo fosfocálcico (hipercalciuria), densitometría ósea (osteopenia, osteoporosis), glucemia, curva de tolerancia a la glucosa oral (TTGO), monograma (hipokalemia).
Respecto de las determinaciones hormonales, comenzaremos con la producción diaria de cortisol. Inicialmente se estudiaba indirectamente a través de sus metabolitos urinarios- 17-hidroxicorticodes (17-OHCS) o 17-cetogenosteroides (17-KGS). En la actualidad, se utiliza la determinación directa de cortisol libre urinario (CLU) por radioinmunoensayo (RIA). El límite superior normal es variable, según el laboratorio (entre 80 y 120 ug/24 hs). Debe tenerse en cuenta la recolección adecuada de todas las micciones y la ausencia de glucocorticoides (GC) exógenos que puedan interferir en el ensayo. Deben realizarse 2 ó 3 recolecciones urinarias de 24 hs para obtener un valor real, pues pueden presentarse niveles normales en una recolección, debido a la secreción intermitente que puede observarse en cualquiera de las etiologías del Síndrome de Cushing.
En cuanto al test de inhibición con dexametasona-1mg (test de Nugent), éste evalúa la conservación de la retroalimentación negativa normal a dosis bajas de dexametasona (DEX)-1mg vía oral a las 23:00 hs y determinando la cortisolemia del día siguiente a las 8:00 hs. Existe una variedad de valores de corte para esta prueba basados en la sensibilidad que debería tener por tratarse de un test de “screening”. El nivel clásicamente aceptado es < 5 ug/dl, pero el rango es muy variable y actualmente algunos autores proponen establecer un nivel £ 1,8 ug/dl y otros £ 3.6 ug/dl, para definitivamente poder excluir un Síndrome de Cushing. La sensibilidad descripta es aproximadamente del 97 % y la especificidad de un 87.5 %. Los falsos positivos se mencionarán al referirnos a seudoCushing. Los falsos negativos pueden deberse a una secreción periódica de cortisol o también a una disminución en el clearance (depuración) metabólico de la dexametasona.
Originalmente la respuesta del eje H-H-S a dosis bajas de DEX se realizaba con el test de Liddle-2mg (DEX 2 mg/día- 2 días) determinando la inhibición de los 17-OHCS urinarios. Actualmente esta prueba se realiza determinando la cortisolemia a las 6 hs posteriores a la última ingesta de DEX- 0,5 mg. El valor esperado  para la exclusión  de Síndrome de Cushing es £ 1,8 ug/dl (50 nmol/L.) La sensibilidad es de 98 % y la especificidad es del 100 %. Además, se puede efectuar la determinación del CLU post-DEX-2mg. Esperándose un resultado normal £ 19 ug/24 hs.
En cuanto al ritmo circadiano de cortisol, se sabe que el valor máximo se halla a las 8:00 hs comenzando a descender a las 16:00 hs y hallando su nadir a las 23 - 24:00 hs. La ausencia del ritmo es característica del Síndrome de Cushing. Dado que se encontró gran superposición de valores en las cifras matinales entre pacientes con Síndrome de Cushing y normales, se toma como representativo de falta de ritmo cardíaco al cortisol nocturno. En relación a este último, existen varias maneras de realizar su determinación. Una es la determinación de la cortisolemia de la medianoche durante el sueño, cuyos valores £ 1,8 ug/dl excluyen la patología; otros autores indican una cifra de la medianoche £ 7,5 ug/dl. Otra forma es la medición del CLU a las 22 - 23 hs, expresada en ng/ mg de creatinina urinaria; los distintos autores mencionan que su rango en los pacientes con Cushing era significativamente mayor que en los sujetos normales (76 -90 % vs. 6 - 43, respectivamente). También es de destacar la determinación de cortisol en saliva (que está en equilibrio con el cortisol libre en plasma) a las 23:00 hs. El método de recolección de la muestra es explicado al paciente para que lo efectúe en su domicilio, lo cual es de gran utilidad. El valor de corte en sujetos normales es £ 3,6 nmol/L (esta cifra puede variar según el laboratorio).
Los cuadros clínicos que pueden cursas con hipercortisolismo sin configurar un verdadero Síndrome de Cushing son los denominados seudoCushing, que involucran una dificultad diagnóstica tanto clínica como bioquímica (Figura 5). En éstos se pueden  observar una prueba de inhibición con DEX-1mg patológica o un CLU elevado, o ambos (según el caso específico). El término para el seudoCushing  proviene del originalmente descripto para el seudoCushing alcohólico, que puede cursar con un cuadro clínico compatible y pruebas de laboratorio semejando una Enfermedad de Cushing, pero que revierten luego de transcurrido el período de abstinencia (los mecanismos son varios: hiperactivación del eje H-H.-S, alteraciones en el metabolismo del cortisol y en el umbral de sensibilidad a la retroalimentación negativa). También debe mencionarse que hay drogas que por inducción enzimática hepática, por ej. hidantoinatos, pueden  acelerar el metabolismo de la DEX y arrojar un falso resultado de inhibición negativa. Asimismo, hay otros fármacos que pueden elevar la cortisolemia por un aumento en la CBG, como es el caso de los anovulatorios (igual situación ocurre  en el embarazo). En otras instancias puede existir hiperactivación del eje H-H-S (por ej., depresión).

Figura 5. Otras causas de HIPERCORTISOLISMOS

Se debe tener en cuenta además la posibilidad de un Síndrome de Resistencia a los glucocorticoides que puede presentarse, por ejemplo, sólo con hipertensión arterial o hiperandrogenismo, pero sin otros enigmas clínicos de Cushing, cursando con marcado hipercortisolismo y ausencia de inhibición a la dexametasona. Se han comunicado diversas alteraciones del receptor a glucocorticoides (concentración, afinidad, termolabilidad, predominio de isoformas, mutaciones).
En cuanto a la exclusión de otros hipercortisolismos, inicialmente se describió el test de hipoglucemia insulínica (ITT) para el diagnóstico diferencial entre Cushing y depresión, pues los sujetos con depresión tendrían respuesta positiva mientras que los pacientes con Síndrome de Cushing no deberían responder- pero además de tratarse de una prueba con riesgos cardiovasculares y neurológicos, se encontró que hasta un 18 % de pacientes con Enfermedad de Cushing podían responder. A lo largo del tiempo, se describieron otras pruebas de exclusión. Una de ellas combina los tests de CRH y de Liddle-2mg (Yanovski y col): la cortisolemia post-CRH (previa administración de DEX- 2mg/ 48 hs) debe ser £ 1.4 ug/dl en los seudoCushing mientras que se halla en valores superiores en la Enfermedad de Cushing.
Otro test, es el estímulo con Desmopresin (DDAVP), que es un análogo de la vasopresina. Se administra DDAVP 10 ug (EV) en bolo, determinando ACTH y cortisol plasmáticos basales y post-estímulo. En el trabajo original, los sujetos normales y aquellos con depresión no responden, mientras que hay una respuesta positiva en los pacientes con Enfermedad de Cushing. Los criterios de respuesta varían según los distintos autores: originalmente, un incremento del cortisol ³ 4 veces al coeficiente de variación intraensayo; y para otros, un aumento del 20 % para cortisol y del 35 % para ACTH, constituye una respuesta positiva.
Una vez establecido el diagnóstico de Síndrome de Cushing, en la Etapa II se debe responder a las dos preguntas adicionales para localizar el origen del mismo. La primera es determinar la ACTH-Dependencia o Independencia. Para ello, se recurre inicialmente a la determinación de ACTH plasmática (por RIA, IRMA, o quimioluminiscencia), cuyo límite superior normal (IRMA) es £ 54 pg/ml. Si los valores de ACTH están inhibidos o por debajo del límite de detección (5-6 pg/ml), por IRMA), se trata de un Síndrome de Cushing ACTH-Independiente. En este caso, se describe además la falta  de inhibición con DEX-dosis altas (8 mg). Este test se puede realizar en tres formas: a) la tradicional como lo describió originalmente Liddle (8mg-DEX/día durante 48 hs) dosando 17-OHCS urinarios y CLU basales y post-inhibición; b) en dosis única de 8 mg nocturna (23:00 hs) con estimación de la cortisolemia basal y a las 8:00 del día siguiente.; o c) como infusión continúa de DEX-1 mg/h durante 7 hs. También se hallan respuestas negativas a los tests de estímulo (metopirona, CRH). En lo que se refiere al diagnóstico por imágenes, se solicita una tomografía computada (TAC) y / o resonancia magnética (RM) suprarrenal, con especificaciones para detallar las características de la/s masa/s suprarrenales (tamaño, aspecto, contorno, densidad, lavado post-contraste, etc.) En cuanto a la ecografía suprarrenal, es orientativa pero no es comparable con los otros métodos mencionados. Se debe mencionar también el centellograma suprarrenal con l131-colesterol, que permite aportar datos acerca de la funcionalidad (captación homolateral en el adenoma, bilateral en la hiperplasia bilateral y ausente en el carcinoma).
Por otra parte, si la concentración de ACTH plasmática es normal o elevada, es probable que se esté en presencia de un Síndrome de Cushing ACTH-Dependiente. En esta etapa, debemos establecer el diagnóstico diferencial entre Enfermedad de Cushing y ACTH-Ectópico. Cuando los primeros casos de ACTH-ectópico fueron descriptos, estos correspondían a neoplasias de pulmón de alto grado de malignidad, de rápida evolución, con hiperpigmentación, miopía severa e hipokalemia, pérdida de peso, diabetes y prácticamente ausencia de estigmas de Cushing; los valores de ACTH eran francamente elevados. Pero posteriormente se comprobó la existencia de ACTH-ectópico oculto (por ej., Carcinoides Bronquiales), lo cual conlleva una larga evolución y niveles de ACTH plasmática difíciles de distinguir de los hallados en la Enfermedad de Cushing- motivos por los cuales, es difícil a veces localizar la fuente productora. Siendo la Enfermedad de Cushing la causa más frecuente dentro de la ACTH-Dependencia, estadísticamente la probabilidad está mayormente dirigida hacia el origen hipofisario. Las pruebas de laboratorio son fundamentales para arribar al diagnóstico adecuado, teniendo en cuenta que ninguna por sí sola tiene la especificidad absoluta que permita su confirmación.
Comenzando con el dosaje de ACTH plasmática, en esta etapa no tiene la misma utilidad que en la anterior (ACTH-Independiente vs. ACTH-dependiente), debido a que puede existir una superposición de las cifras entre la Enfermedad de Cushing y el Síndrome de ACTH-ectópico oculto (como ya se mencionó).
Respecto a la presencia de hipokalemia, inicialmente se la vinculaba a una fuente ectópica, pero aunque puede hallarse en un 70 % de estos casos, no es patognomónica (es un reflejo del grado de hipercortisolismo que de su fuente de origen).
Se intentó además, establecer si la determinación de precursores de ACTH (POMC y PRO-ACTH) podría identificar la fuente ectópica, pero se comprobó que en realidad se encuentran relacionados más con la agresividad tumoral que con la fuente productora.
Por otra parte, si se sospecha una patología ectópica, es de utilidad determinar los productos de secreción vinculados con el origen probable de ACTH y / o CRH (catecolaminas, calcitonina, cronogranina, enolasa, 5-hidroxiindolacético, bhCG, etc.) así como de marcadores tumorales (a-fetoproteína, antígeno carcinoembrionario).
En cuanto a las pruebas funcionales, primero se describirá la prueba de inhibición con DEX- 8 mg. Clásicamente, la inhibición del 50 % de los valores basales orientaba hacia el diagnóstico de Enfermedad de Cushing. Pero se encontró superposición etiológica con este criterio; por lo tanto, al incrementar el requisito de inhibición de los niveles basales de 17-OHCS a un 64 % y del CLU a 90 % se elevaba la sensibilidad a un 83 % y la especificidad a un 90 %. Si se realiza en dosis única de 8 mg-nocturna, se requiere un 50 % de inhibición de la cortisolemia basal para establecer el origen hipofisario de ACTH. Por otro lado, la prueba de DEX-8mg puede no inhibir adecuadamente en los pacientes con Enfermedad de Cushing por diversos motivos: trastornos en la absorción de la DEX, incremento en su clearance, y problemas en la recolección urinaria (cuando se utiliza esta variante).
El test de CRH debería permitir el diagnóstico diferencial entre enfermedad y ACTH-ectópico. Solamente se esperaría una respuesta en el caso de Enfermedad de Cushing, mientras las otras etiologías no deberían responder. Dicha respuesta muestra un incremento de cortisol ³ 20 % y de ACTH plasmáticos ³ 35 – 50 % post-inyección (EV) de CRH (1 ug/kg peso ó 100 ug en bolo). Sin embargo, se encontró que un 7 – 14 % de pacientes con Enfermedad tenían una respuesta insuficiente, así como también que algunos Tumores Carcinoides podían responder. Por lo tanto, si bien como grupo la Enfermedad tiene mayor respuesta, a nivel individual no tiene un valor preciso de discriminación. La respuesta está relacionada con el número de receptores a CRH y con el grado de hipercortisolismo. Por consiguiente, este test por sí solo no tiene mejor valor predictivo que la inhibición con DEX-8mg, pudiendo incrementarse la sensibilidad y la especificidad si se realizan ambas pruebas.
También está descripto el test de Metopirona, que al inhibir la síntesis de cortisol (bloqueando esencialmente la 11-b-hidroxilasa) aumenta la secreción de ACTH y consecuentemente el 11-desoxicortisol plasmático y sus metabolitos urinarios. Por lo tanto, se esperaría un estímulo adecuado sólo en la Enfermedad de Cushing (aunque ello no ocurre siempre). La obtención de metopirona es muy dificultosa y la determinación de 11-deoxicortisol plasmático no se realiza en forma rutinaria. Se han informado respuestas positivas con el test de Desmopresin en la mayoría de los casos de Enfermedad de Cushing (por ej., 15/16 pacientes en un trabajo y 14/17 en otro).
Referente a procedimientos invasivos, el cateterismo del seno petroso inferior (IPSS) tiene un lugar preponderante. Se basa en el drenaje anterohipofisario homolateral de ACTH a cada seno petroso inferior. Se determinan concomitantemente ACTH central y periférica basales y post- CRH (EV). Esta considerado por el equipo del NIH (EEUU) y otros Centros complejos como el “gold-standard” para identificar la fuente de ACTH en la evaluación del Síndrome de Cushing ACTH-dependiente, pero bajo las siguientes consideraciones: con un radiólogo entrenado, el uso de un catéter adecuado, y estando además alerta ante una posible anomalía anatómica que pueda complicar la interpretación de este procedimiento. Las posibilidades diagnósticas al utilizar el IPSS son dos: 1) establecer el origen del ACTH– hipofisario o ectópico y 2) en el caso de ACTH-hipofisario, detectar la lateralización del tumor pituitario. Para la primera, se requiere un ACTH basal central > 2 veces respecto al periférico y > 3 veces – post-CRH para identificarlo como hipofisario. En el segundo caso, se requiere un gradiente interseno > 1.4. Pueden existir falsos negativos, (secreción intermitente de ACTH, la posibilidad de un drenaje adicional vía porta ascendente y la existencia de un seno petroso atrófico) y falsos positivos (secreción ectópica de CRH). Las posibles complicaciones (0.02 – 0,05 % en el NIH y hasta 23 % en otros Centros) son: daño cerebral, hemorragia, infección y trombosis, y las mismas estarían relacionadas con hipertensión venosa localizada y el tipo de catéter utilizado. Ello llevó a que en 1999, Nieman (NIH) publicara que, aunque se trata de un procedimiento muy preciso, es un método invasivo con ciertos riesgos; por lo tanto, aconseja no realizarlo si el paciente tiene un tumor demostrable por RM, a menos que los resultados bioquímicos sean inconsistentes o sugieran una fuente ectópica. Otros procedimientos como la cateterización de senos cavernosos y el muestreo de venas yugulares han sido propuestos como alternativas de localización de la fuente hipofisaria, con resultados variables.
En cuanto al diagnóstico por imágenes, la resonancia magnética (RM) hipofisaria con gadolinio es el método más utilizado para localizar el tumor pituitario, pero con una sensibilidad de 50 – 60 %. Por lo tanto, hay un número importante de microadenomas pituitarios que no se visualizan en la RM. Cabe destacar además la existencia de Incidentalomas hipofisarios, lo cual complica aún más la interpretación de las imágenes. Adicionalmente está descripta la utilización de la ecografía intraoperatoria para mejorar la posibilidad de localización hipofisaria.
Por otra parte, si los tests dinámicos orientan hacia una secreción ectópica de ACTH, las imágenes deben dirigirse hacia las fuentes más frecuentes de producción. En relación a la frecuencia, como primer sitio se debe solicitar una RM/TAC torácica para detectar pequeñas lesiones correspondientes a Carcinoides Bronquiales, cuyo tamaño es < 1cm. Y para completar el estudio, en el caso de los carcinoides cuando no se puede detectar la fuente por los métodos descriptos, se puede solicitar un centellograma con el análogo de somatostatina-octreótide.
Por todo lo expuesto, se comprende que el estudio de un paciente con sospecha de Síndrome de Cushing es altamente complejo y que cada determinación así como las pruebas funcionales carecen del valor ideal de 100 % de precisión. En distintas ocasiones, sólo la evolución a través del tiempo permitirá establecer con certeza tanto la presencia del Síndrome como de su origen.

En resumen, se propone el siguiente enfoque diagnóstico en el Síndrome de Cushing, siguiendo dos etapas:

I- Diagnóstico de Síndrome (Figura 6)  y II- Diagnóstico Etiológico (Figura 7).

En esta etapa, NO solicitar ACTH plasmática,
Cortisolemia basal ni test de DEX- 8mg

Figura 6. I- DIAGNOSTICO DE SINDROME

Figura 7. II- DIAGNOSTICO ETIOLOGICO

En sospecha de Tumor Carcinoide y TAC/RM negativas, se realiza centellograma con octreotide.
En la enfermedad de Cushing, si la RM no demuestra tumor y las pruebas funcionales son dudosas, se puede proceder al cateterismo de seno petroso inferior (con las consideraciones expuestas)
DEX- 8mg ( - ) = no inhibe; (+) = inhibe.

Bibliografía

• Orth D, NEJM-791-803.1995
• Newell-Pric. Endocrine Rev- 647-672.1998.
• Arnoldi G. A Consensus and Statement. JCEM. 923-931.

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