Fundación Escuela para la formación y actualización en Diabetes y Nutrición
Presidente: Prof. Dr. Adolfo V. Zavala | Fundada en 1993

La Diabetes Mellitus tipo 2 (DM 2) se ha convertido en las últimas décadas del siglo XX, y en los primeros años del tercer milenio en una enfermedad epidémica en todo el mundo. Más, si se tiene en cuenta que se asocia con el estilo de vida Occidental, en el que se  incluyen una disminución marcada de la actividad física y un exceso en las comidas hipergrasas, lo que conllevan a producir un aumento sustancial de la obesidad (en nuestro país 30 % de la población adulta [1]), factor predisponente muy importante para la fisiopatogenia de la DM 2.
En US, casi un 8 % de la población americana adulta y un 19 % de la población mayor a 65 años, tiene DM 2. Hay 800.000 casos nuevos de diabetes por año, de los cuales casi todos son de DM 2 (2). En nuestro país, la prevalencia de la DM 2 en la población adulta, es de alrededor de un 7 % [1].
Dado la prevalencia de factores genéticos (en Argentina, alrededor del 20 – 22 %) y factores ambientales, no sorprende que cada vez más se esté diagnosticando DM 2 en los adolescentes.
La DM 2 se asocia con complicaciones a largo plazo en la micro- y macro-vasculatura, que se hacen cada vez más evidentes gracias al desarrollo de la enfermedad en edades cada vez más tempranas y al aumento de la expectativa de vida de los pacientes con esta patología. Llevan a un número cada vez mayor de pacientes con enfermedad cardiovascular (aumento del riesgo en 2 a 5 veces contra los que no son diabéticos) [3], pérdida de la visión, falla renal y amputaciones. El 70 % de los pacientes con DM 2 muere de complicaciones cardiovasculares. La DBT 2 produce en U.S. un costo de U$S 100.000 millones por año.
Algunos estudios han demostrado el importante rol que cumple el tratamiento intensivo en reducir las complicaciones crónicas en la DBT 2 [4, 5]. Estos estudios han servido para establecer los objetivos metabólicos de tratamiento en pacientes con DM 2 tales como: hemoglobina glicosilada  (HbA1C) menor al 7 %, glucemia plasmática en ayunas entre 90 y 130mg/dl y una post-prandial menor a 180mg/dl (6).

Estrategias para el tratamiento de la DBT 2.

Según los datos de los estudios clínicos que demostraron los beneficios del control agresivo de los niveles de glucemia, presión arterial y de los niveles anormales del perfil lipídico, también hay que realizar un control de otros factores de riesgo cardiovasculares, entre los que se incluye el dejar de fumar.
La estrategia habitual para el tratamiento de la DBT 2, generalmente comienza con la no administración de medicación, seguida por los fármacos orales. La insulina, es el agente más efectivo en el objetivo del descenso de la glucemia y con efecto más duradero. Aunque, en general, se deja como última alternativa (habitualmente 10 a 15 años de hecho el diagnóstico), ya sea por el mito de la gravedad de la enfermedad que presenta el paciente para recibir la misma, por el hecho de que es inyectable, o porque en pacientes obesos, dificulta el objetivo de descenso del peso.
Siempre, los cambios en el estilo de vida están recomendados en todos los pacientes diabéticos, y en todos los estadios de tratamiento. Estos incluyen el descenso del peso a expensas de dietas con bajas calorías, como primera medida. Otras medidas fundamentales son la actividad física y la educación. Éstas, son muy efectivas para el descenso gradual del peso y de los valores glucémicos. Hacen que las medicaciones antidiabéticas actúen mejor y a veces haya que suspenderlas. Además, mejoran los factores de riesgo cardiovasculares.
El problema con estas medidas es que requieren del esfuerzo y de la constancia, por las cuales habitualmente terminan fallando como medidas terapéuticas. Igualmente, se sabe que mejoran el perfil glucémico, retardando el uso de medicación, aunque no se sabe por cuánto tiempo, esto ocurre (7).
Para los pacientes en quienes han fallado las medidas higiénico-dietéticas, por no alcanzar los objetivos terapéuticos, hay una gama muy variada de medicación antidiabética oral (ADO). Los tipos de medicamentos que se utilizan para el tratamiento de la DM 2 se describen a continuación.

A- Secretagogos:

A-1 Sulfonilureas: son uno de los tipos de medicaciones ADO más antiguas, y que más se utilizan. Tienden a disminuir la HbA1C entre 1 – 2 %.

* Mecanismo de Acción: se administran antes de las comidas principales (Desayuno, almuerzo y cena, dependiendo de la cantidad de comidas). Actúan 1) a nivel pancreático, estimulando la secreción de insulina por las células beta, y 2) a nivel extra-pancreático, disminuyendo la liberación hepática de glucosa y aumentando el consumo periférico de glucosa.

* Clasificación:

• 1ra.generación: clorpropamida, acetazolamida, tolbutamida.
• 2da.generación: glicazida, glibenclamida, glipizida.
• 3ra.generación: glimepirida.

* Indicación:  DBT no insulino-dependiente, que no responde a las medidas higiénico-dietéticas.

* Contraindicaciones:

- Absolutas: DBT infanto-juvenil, acidosis y / o coma diabético.
- Relativas: embarazo, cirugía mayor, DBT secundaria a enfermedad pancreática, insuficiencia renal, infección grave.

* Efectos Adversos:  los más frecuentes, son las hipoglucemias (6 %), síntomas gastro-intestinales,
reacciones cutáneas.

A-2 Glitinidas: Al igual que las sulfonilureas, tienden a disminuir la HbA1C entre 1 – 2 %.

* Mecanismo de Acción: se administran minutos (0 a 30´) antes de las comidas principales. Actúan a nivel pancreático, estimulando la secreción de insulina por las células beta, con inicio de acción rápida y duración corta (en la fase temprana de la secreción insulínica), haciéndolos ideales para el control de las glucemias post-prandiales. Aunque el efecto es mayor en la repaglinida. No producen secreción de insulina en ausencia de glucosa exógena, por lo que el riesgo de hipoglucemia es menor que en las sulfonilureas (8).

* Clasificación:  actualmente, en el mercado, existen la repaglinida y la nateglinida.

* Farmacocinética:  tienen una absorción gastrointestinal rápida y completa, con una vida media de una hora, eliminándose en un 90 % por vía biliar y un 10 % por vía renal (repaglinida) y 80 % renal (nateglinida)..

* Indicación:   DBT no insulino-dependiente con reciente diagnóstico, que no responde a las medidas higiénico-dietéticas, DBT senil, DBT con insuficiencia renal leve-moderada.

* Contraindicaciones:

- Absolutas: DBT infanto-juvenil, acidosis y / o coma diabético.
- Relativas: embarazo, insuficiencia renal severa, insuficiencia hepática, lactancia.

* Efectos Adversos: hipoglucemias, aumento de peso (menor que las sulfonilureas).

B- Insulino-sensibilizantes:

B-1 Biguanidas- Metformina: Son el otro tipo de medicaciones que más antiguas son y
que más se utilizan. Tienden a disminuir la HbA1C entre 1 – 2 %.

* Mecanismo de Acción: se administran preferentemente después de las comidas principales. Actúan disminuyendo la liberación hepática de glucosa, inhibiendo la neoglucogénesis. Además, disminuye la absorción intestinal de glucosa.

* Clasificación:  actualmente, en el mercado, existe la metformina en distintas presentaciones (500/850/1000 mg).

* Farmacocinética: tiene una absorción gastrointestinal incompleta (60 %), con una vida media de tres horas, eliminándose en un 100 % por vía renal.

* Indicación: DBT no insulino-dependiente con obesidad, que no responde a las medidas higiénico-dietéticas, Insulinorresistencia, Hipersensibilidad a las sulfonilureas.

* Contraindicaciones:

- Absolutas: DBT infanto-juvenil, acidosis y / o coma diabético.
- Relativas: Insuficiencia renal severa aguda y crónica, infecciones graves, Insuficiencia hepática, Insuficiencia cardiaca grave, Shock, Úlcera gastroduodenal activa, delgadez, alcoholismo, cirugías mayores, previo a estudios radiológicos con contraste.

* Efectos Adversos:  los más frecuentes, son los gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, distensión, flatulencias, hipersecreción ácida) , pérdida de peso. Un efecto raro (<3/100.000), pero temido es la acidosis láctica que suele ser fatal. Para evitarla, se deben respetar las contraindicaciones.

B-2 Glitazonas: Son fármacos ADO nuevos. Tienden a disminuir la HbA1C entre 0.5 – 1 %.

* Mecanismo de Acción: se administran en cualquier momento del día. Actúan disminuyendo la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos, principalmente en el tejido adiposo. En los adipositos, existen receptores nucleares cuya acción facilita la acción de la insulina. Éstos, se llaman PPAR (Peroxisome Proliferator Activator Receptor).
Hay tres subtipos reconocidos de PPAR:

La unión de las tiazolidinodionas a los PPAR g induce la formación de un complejo con los receptores del ácido retinoico. Este complejo se une a los elementos de respuesta del PPAR en algunos genes específicos, comenzando una cascada de eventos que lleva a la regulación de la transcripción de los productos codificados por dicho gen. Los PPAR g regulan genes involucrados en el metabolismo de los lípidos y de la glucosa (genes sensibles a la acción de la insulina, como el gen que codifica los transportadores de glucosa [Glut 4] y el gen de la lipoproteilipasa). Además, mejoran la función de las células beta, ya que actúan sobre la transcripción genética, es necesario esperar entre 4 a 6 semanas para obtener un beneficio terapéutico.
Producen un efecto beneficioso a nivel del perfil lipídico, disminuyendo los triglicéridos y aumentando el colesterol HDL.

* Clasificación: actualmente, en el mercado, existe dentro del subtipo g, la rosiglitazona y la pioglitazona.

* Farmacocinética: tiene una vida media de tres a cuatro horas, eliminándose en un 65 % por vía renal, y un 25 % por materia fecal.

* Indicación: DBT no insulino-dependiente con obesidad, que no responde a las medidas higiénico-dietéticas, ni al tratamiento combinado con sulfonilureas y biguanidas y / o insulina, Insulinorresistencia.

* Contraindicaciones:                       
- Absolutas: DBT infanto-juvenil, acidosis y / o coma diabético.
- Relativas: Insuficiencia hepática, Insuficiencia cardiaca grave.

* Efectos Adversos: entre los más frecuentes, se encuentran las cefaleas, retención de líquido, aumento de peso, edema, hepatotoxicidad.

C- Inhibidores de la a- glucosidasa:
Tienen un efecto importante en la reducción de la glucemia post-prandial, pero no en la disminución de la HbA1C (0.5 – 1 %).

* Mecanismo de Acción: se administran preferentemente inmediatamente antes de las comidas principales. Actúan retardando la absorción de glucosa intestinal, inhibiendo competitivamente por el sustrato a la glucosidasa del ribete en cepillo. Esto se produce, ya que tiene una estructura similar a los disacáridos. Así, se produce un retardo en la absorción de los hidratos de carbono que generan, y disminuyendo el pico máximo de la glucemia post-prandial.

* Clasificación: actualmente, en el mercado, existe la acarbosa en distintas presentaciones
* Farmacocinética: tiene una absorción gastrointestinal casi nula (1 – 2 %), ya que tiene su acción en la luz intestinal.

* Indicación: DBT no insulino-dependiente obeso o no obeso, con glucemias en ayuno entre 140 y 180mg/dl, o HbA1C menores a 11 %, o glucemias post-prandiales entre 180 a 250 mg/dl
* Contraindicaciones:            
- Absolutas: DBT infanto-juvenil, acidosis y / o coma diabético.
- Relativas: Cirrosis, enfermedad inflamatoria intestinal, íleo intestinal parcial, síndromes malabsortivos.

* Efectos Adversos: los más frecuentes, son los gastrointestinales (meteorismo, flatulencia, dolor abdominal, diarrea). Por sí sola, no produce hipoglucemia, aunque sí la puede producir cuando se asocia con alguna otra medicación hipoglucemiante. En este caso, el tratamiento sería con glucosa, ya que la administración de azúcar no revertiría el cuadro, ya que la acción de la acarbosa impediría el desdoblamiento de los disacáridos.

D- Medicación para un futuro próximo:   Incretinas Intestinales

Existe un tipo de droga en fase experimental, que estimularía la secreción insulínica (como los otros secretagogos, aunque con mejor efecto secretor), y que tendría un efecto farmacológico nuevo e inédito: aumentan la biosíntesis de insulina, además de acciones supresoras del apetito (9). En animales, se ha demostrado que aumentan la masa celular beta.
Tiene un gran problema que es que tienen una vida media muy corta: 1.5´, ya que es desactivado por la enzima Dipeptidil-Peptidasa IV.
Probablemente, con modificaciones, lleguen al mercado para el 2007.

Tratamiento combinado.
Cuando se produce una falla en la respuesta al tratamiento monoterápico con drogas ADO (en general a los 5 años del comienzo del tratamiento), uno puede probar la combinación de distintos medicamentos orales y / o inyectables (10). Entre ellos, se pueden combinar insulina con metformina, sulfonilureas con metformina, tiazolidinodionas con metformina o con insulina, y cualquiera de las drogas mencionadas arriba con acarbosa.

Datos surgidos de estudios epidemiológicos  (4, 5) permiten la elaboración de
algoritmos de tratamiento para la DM 2. Así, se puede estipular el tratamiento según el perfil glucémico y el estado nutricional.  Siempre el primer escalón de tratamiento de la DM 2 son la medidas higiénico-dietéticas: no tabaquismo, plan alimentario, plan de actividad física y educación. En este primer escalón, en el paciente no obeso (IMC<28), se agregan sulfonilureas o metiglinidas. En el obeso (IMC>28) se debe iniciar tratamiento con drogas insulinosensibilizantes (metformina o tioglitazonas), con Hemoglobinas glicosiladas >10). Si la misma es menor, se puede iniciar con inhibidores de la alfa-glucosidasa. Si al cabo de 1 a 3 meses, no se logran los objetivos terapéuticos. En el que tiene peso normal, en un segundo escalafón, se puede agregar un insulinosensibilizante, pasando a la insulina, ante la falla del mismo. En el que es obeso, se puede agregar insulino-secretores. Antes del tratamiento con insulina, en los obesos hay un escalón intermedio, que es el tratamiento de la dislipemia (triglicéridos elevados y colesterol HDL bajo) con fibratos.
Debido a la cada vez mayor necesidad de utilizar a la insulinoterapia como forma de
tratamiento en los pacientes diabéticos insulinorresistentes, es que se debe hacer hincapié en la detección y el tratamiento agresivo temprano, para tratar de salvar la viabilidad de la mayor cantidad posible de células beta pancreáticas. Por ejemplo, un autor establece que si a los 3 a 6 meses de tratamiento con cambios en el estilo de vida, no se logran los objetivos buscados (HbA1C < 7), se debería comenzar inmediatamente con medicación, como por ejemplo, la metformina, que no produciría un aumento de peso como efecto adverso (10). El hecho de que la utilización temprana y el uso prolongado de la insulina, como tratamiento de la DM 2 aseguren una disminución de la glucemia a valores normales y en forma estable y sostenida, está por verse.
En lo que sí se debe ser tan agresivo como en el mantenimiento de la glucemia, es en el control de los otros factores de riesgo cardiovasculares, tales como el abandono del hábito tabáquico, el control de la hiperlipemia del diabético y en la hipertensión arterial (11).

Bibliografía.

• de Sereday MS, Gonzalez C, Giorgini D, De Loredo L, Braguinsky J, Cobenas C, Libman C, Tesone C.: Prevalence of diabetes, obesity, hypertension and hyperlipidemia in the central area of Argentina. Diabetes & Metabolism 2004; 30(4):335-9.
• Kannel WB, McGeeDL. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham Study: JAMA 1979; 241:2035-8.
• Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33): Lancet 1998; 352:837-53.
• Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34): Lancet 1998; 352: 854-65.
• Standards of Medical Care in Diabetes. American Diabetes Association: Diabetes Care 2005; 28:(SS 1) 4-36.
• Jadzinsky M: Hiperglucemia postprandial: Fisiopatología e implicancias clínicas. 2005
• González C, Zavala AV: Perspectivas farmacológicas en el tratamiento del déficit beta-secretor en diabetes: Incretinas Intestinales. EPROCAD 2005; 1:5-7.
• Nathan DM: Initial Management of Glycemia in type 2 Diabetes Mellitus. New England Journal of Medicine 2002; 347 (17): 1342-1349.
• Ruiz M. Diabetes Mellitus. Tercera Edición. 2004

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