Fundación Escuela para la formación y actualización en Diabetes y Nutrición
Presidente: Prof. Dr. Adolfo V. Zavala | Fundada en 1993

Estructura y función de los quilomicrones:
Los quilomicrones (Qm) son las lipoproteínas que trasportan la grasa proveniente de la dieta. La grasa que ingresa al tubo digestivo se hidroliza mediante la lipasa pancreática para formar ácidos grasos y monoglicéridos. Los productos biliares facilitan el transporte de estos lípidos al interior de las células de la mucosa intestinal. Tras entrar a los enterocitos, los ácidos grasos y los monoglicéridos se resintetizan para formar triglicéridos. Estos triglicéridos se transfieren hacia partículas de quilomicrones de formación reciente.

El núcleo de las partículas de quilomicrones está formado casi de modo exclusivo por triglicéridos, aunque también contiene pequeñas cantidades de ésteres de colesterol, que derivan del colesterol recién absorbido. La principal apolipoproteína de los quilomicrones es la ApoB48.También están presentes la Apo C (CII y CIII) y la Apo A (AI y A IV).

Una vez formados los quilomicrones se secretan hacia la circulación linfática, desde donde pasan a través del conducto torácico hacia la circulación sistémica. Una vez que se encuentran en la circulación periférica entran en contacto con la lipoprotein lipasa (LPL), enzima que se encuentra en la superficie endotelial. Esta última, hidroliza los triglicéridos de los quilomicrones y libera sus ácidos grasos libres hacia la circulación, que a su vez serán captados por los diferentes tejidos. Cuando la lipólisis de los triglicéridos está casi completa, una lipoproteína residual que se denomina remanente de quilomicrón reingresa en la circulación y el hígado la capta con rapidez.

Tipos de hiperquilomicronemia:
   Las hiperlipoproteinemias que generan aumento de los quilomicrones son la hiperlipoproteinemia tipo I y la hiperlipoproteinemia tipo IV.

1) Hiperlipoproteinemia tipo I:
Se denomina así al patrón lipoproteico con incremento de quilomicrones con concentraciones hasta cierto punto normales de VLDL.
Puede deberse a dos causas:

a) Deficiencia de LPL, debida a mutaciones en el gen de la LPL 
b) Deficiencia de apolipoproteína CII, debida a una mutación genética poco frecuente; como resultado la LPL se mantiene no funcional y los triglicéridos de los quilomicrones no pueden hidrolizarse.

Este tipo de hiperquilomicronemia se presenta característicamente en la infancia, presentando niveles muy elevados de triglicéridos en un rango que oscila entre los 1000 mg/dl y los 10000 mg/dl en etapas tempranas de la vida.

2) Hiperlipoproteinemia tipo V:
Se caracteriza por presentar niveles séricos elevados tanto de quilomicrones como de VLDL. Suele aparecer en etapas tardías de la vida y en general se deben a causas secundarias.
Se produciría por dos defectos del metabolismo de los triglicéridos:
a) Sobreproducción hepática de partículas de VLDL, en general debida a una sobrecarga hepática de lípidos secundaria a la liberación excesiva de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo, como sucede por ejemplo en la obesidad o como en el caso de la diabetes tipo2 en la cual los niveles de insulina no se elevan lo suficiente como  para inhibir la lipólisis.

b) Retraso en la lipólisis de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (VLDL y Qm), debida a su vez a:

• saturación del sistema de lipólisis por exceso de las mismas o
• un defecto inherente en la capacidad lipolítica, que podría deberse a polimorfismo en el gen de la LPL o también a una interferencia en la actividad de la lipoproteinlipasa producida por aumento de la Apo CIII hepática, generado a su vez por la resistencia a la insulina. 

Así, la sobrecarga de lípidos y la resistencia hepática a la insulina no sólo conducen a sobreproducción de triglicéridos en VLDL, sino que también producen un defecto lipolítico al inducir una síntesis excesiva de Apo CIII.

Tratamiento de la quilomicronemia:
1) Hiperlipopriteinemia tipo I:
El propósito del tratamiento de la quilomicronemia grave consiste en disminuir el riesgo de pancreatitis y no en reducir el riesgo cardiovascular.
El único medio efectivo para prevenir la hiperquilomicronemia grave es la reducción de las grasas dietéticas, según las siguientes características:

• La ingesta de grasa debe constituir menos de 10 % de las calorías totales
• El contenido de colesterol no debe modificarse
• Se emplean lácteos descremados
• Se indican preferentemente carnes de pescado o pequeñas cantidades de otras carnes
• El resto de las grasas como aceites, margarinas, manteca etc. deben ser suprimidas

Por lo recién descripto se desprende que esta dieta presenta serios problemas de palatibilidad así como también dificultad para los requerimientos de ácidos grasos esenciales. En estos casos puede utilizarse triglicéridos de cadena media (TCM), que no necesitan quilomicrones para ser transportados.

Características de los TCM:
Los TCM son ésteres de glicerol cuyos ácidos grasos contienen un número de carbono entre 4 y 12 (Caproico, Caprìlico, Pelargónico, Cáprico y Láurico). Ellos presentan un 10 % de la ingesta diaria de grasa, la cual consiste básicamente de triglicéridos de cadena larga (TCL). El interés metabólico de los TCM reside en sus propiedades metabólicas especiales que hacen más rápida y completa su digestión, absorción, utilización y transporte así como su utilización como fuente energética.
Las características principales de los TCM son:

• Presentan hidrólisis enzimática intraluminal más rápida y completa que los TCL.
• No requieren de la incorporación dentro de micelas como los TCL y por lo tanto las sales biliares no se necesitan para su dispersión en agua.
• En pequeñas cantidades pueden entrar en la célula epitelial intestinal sin hidrólisis previa, lo que no sucede con los TCL.
• Tienen mayor penetración en superficies mucosas enfermas.
• No forman quilomicrones y su transporte es por vía portal como ácidos grasos de cadena media unidos a al albúmina.
• No requieren reesterificación en las células intestinales como los TCL.

Los TCM presentan características especiales del metabolismo de los ácidos grasos de cadena media (AGCM) que ofrecen ventaja como fuente energética sobre los ácidos grasos de cadena larga (AGCL).

*Metabolismo hepático:
Los AGCM son retenidos en su mayoría en el hígado si son ingeridos por vía enteral. En la célula hepática el metabolismo de los AGCM difiere también del de los de cadena larga; los AGCM no son casi nunca activados en el espacio extramitocondrial, porque la enzima activadora específica sólo está presente en la mitocondria y los AGCM no se fijan fácilmente a la proteína fijadora.
Consecuentemente, los AGCM no son significativamente incorporados a los lípidos sintetizados por el tejido hepático y por consiguiente la acumulación de triglicéridos en hígado y plasma es menor cuando se utilizan AGCM. En consecuencia, es mucho mayor la tendencia a ser utilizados como fuente energética que  a almacenarse.
Los ácidos grasos de cadena media cruzan la doble membrana mitocondrial muy rápidamente y a diferencia de los de cadena larga no requieren la presencia de carnitina.
En la matriz mitocondrial los AGCM son activados por la acil-CoA-graso sintetasa específica.  La acil-CoA-graso mitocondrial de cualquier longitud de cadena, sufre B-oxidación, con producción de acetil-CoA. El resultado es un exceso de acetil CoA, el cual puede seguir varias vías metabólicas tanto en la mitocondria (ciclo de Krebs, cetogénesis, elongación de los ácidos grasos), como en el citosol (síntesis de novo de ácidos grasos, colesterol). Durante esta acelerada oxidación, muchos átomos de hidrógeno son liberados y así el medio es notablemente reducido.
Dependiendo de la cantidad de ácidos grasos de cadena media administrados, la capacidad del ciclo de krebs es copada y entonces el acetil-CoA es redirigido hacia la producción de cuerpos cetónicos. Aparentemente uno de los factores que limita la entrada de acetil CoA al ciclo de Krebs lo constituye la deficiencia relativa de oxalacetato que en este medio reducido es convertido a malato. Así pues, AGCM son mucho más cetogénicos que los AGCL.

 *Metabolismo extra-hepático:
La utilización de los cuerpos cetónicos como fuente energética y la directa utilización de los AGCM a través de la B-oxidación son los principales papeles de los tejidos extrahepáticos en el metabolismo de los ácidos grasos de cadena media.
Los TCM se presentan como un aceite que puede ser incorporado a las comidas en forma cruda ya que con la cocción (A 150º) modifican sus características adquiriendo un sabor desagradable. Se indican aproximadamente 60 ml diarios ya que mayores cantidades no son en general bien toleradas.

2) Hiperlipoproteinemia Tipo V
En estos casos la disminución de los quilomicrones disminuye el riesgo de pancreatitis, mientras que la disminución de los triglicéridos produce reducción del riesgo cardiovascular.
En estos casos también se requieren dietas con bajo contenido de grasas para disminuir la gravedad de la quilomicronemia.
La pérdida de peso en pacientes obesos, combinada con mayor actividad física reduce la sobreproducción de VLDL al disminuir la sobrecarga de lípidos al hígado.
Sin embargo, muchas veces los cambios alimenticios y de ejercitación no son suficientes para controlar la hipertrigliceridemia grave, requiriendo en forma combinada farmacoterapia.
Los fibratos constituyen una clase de fármacos efectiva para el tratamiento de la hipertrigliceridemia. Estos actúan sobre todo mediante su unión con los receptores nucleares denominados receptores peroxisómicos activantes del proliferador alfa (PPAR alfa).La activación de los mismos inicia una cascada de reacciones que producen cambios en la Apo CIII y la LPL. La Apo C III se reduce y la LPL en los tejidos periféricos aumenta.
Además los fibratos pueden aumentar la oxidación de ácidos grasos en el hígado. El ácido nicotínico es otro agente útil para estos pacientes, es una de las drogas más antiguas en el tratamiento de las dislipemias y es el más versátil en el sentido que virtualmente favorece  todos los parámetros lipídicos. Es el mejor agente existente para aumentar el colesterol-HDL (entre 30 - 40 %), disminuye los triglicéridos (35 – 45 %) y reduce el colesterol LDL (20 – 30 %). También es el único hipolipemiante que reduce significativamente la partícula Lp (a) (40 %). La dosis efectiva varía entre 2 - 6 gr por día.
No se conoce el mecanismo exacto de acción aún pero al parecer actúa en el hígado para reducir la formación de VLDL.
Sus efectos colaterales (irritación gastrointestinal,  rubicundez, prurito) son frecuentes y mal tolerados por lo cual no eran de uso rutinario, recientemente han salido las formas comerciales de liberación prolongada que favorecerían una mejor tolerancia. 

Tratamiento farmacológico de la hiperquilomicronemia:
Insulina:
La insulina produce un aumento de la transcripción de la LPL en el endotelio capilar, generando así un aumento de la hidrólisis de los TGD y como consecuencia disminución de la quilomicronemia. Este tratamiento se indica fundamentalmente en los pacientes diabéticos.

Heparina:
La heparina aumenta la liberación de LPL en la circulación.aumentando la hidrólisis de los triglicéridos. Este efecto de “aclaramiento” del plasma atribuido a la heparina se obtendría con dosis inferiores a las necesarias para obtener el efecto anticoagulante. Puede observarse una hiperlipemia rebote al suspender el tratamiento con heparina.

Tratamientos alternativos en estudio:
La mayoría de los estudios realizados en cuanto a nuevas opciones terapéuticas de la hiperquilomicronemia corresponden a trabajos pequeños, aislados con pocos pacientes. Se nombrarán a continuación los estudios hallados en la bibliografía como opciones terapéuticas que requieren aún mayor estudio.

1) Administración de Orlistat en un paciente con hiperquilomicronemia familiar:
Demuestra por primera vez que el tratamiento a corto plazo con orlistat en un paciente con hiperquilomicronemia familiar, incapaz de mantener una dieta baja en grasas. Los niveles de triglicéridos (TG) disminuyeron en un 35 % y la droga fue bien tolerada. Estudios a largo plazo son necesarios para establecer el rol de este fármaco en el manejo de la hiperquilomicronemia familiar.
Recientemente, Wierzbicki y colaboradores.reportaron una disminución del 35 % de los niveles de triglicéridos plasmáticos en 5 pacientes con hiperlipidemia tipo V severa.(1)

2) Administración de ácidos grasos n-3:
  *Los ácidos grasos (AG) n-3 disminuyeron efectivamente los niveles de los Qm y VLDL, pero su efecto sobre los Qm remanentes se observó solamente en la fase postprandial tardía. (2)
 *La vida media de los Qm en el estado postprandial disminuyó luego del tratamiento con ácidos grasos omega 3 y con el uso de aceite de girasol, También disminuyeron el tamaño de las partículas de Qm y aumentó la actividad de la LPL en la fase preheparínica pero no en la postheparínica sugiriendo que la suplementación con AG omega-3 acelera el clearence de TGD  la trigliceridemia postprandial aumentando el clearence de los TG aumentando la actividad de la LPL y que los ácidos eicosapentaenoico y docosahexaenoico fueron igualmente efectivos.(3)
*El aceite de pescado disminuyó efectivamente la concentración plasmática de TGD, fundamentalmente disminuyendo la producción VLDL apo B pero no alterando el catabolismo de la apo B  o de los Qm remanentes.(4)

3) Administraciòn de hipolipemiantes:
  *Fenofibrato demostró ser más efectivo que la atorvastatina para disminuir los niveles de TGD en 12 pacientes con hiperlipidemia mixta.(5)

4) Terapia génica:
  Existen diferentes artículos que focalizan en la realización de terapia génica en modelos animales.(6)

BIBLIOGRAFÍA:

• (1) Los quilomicrones remanentes de varios tamaños son reducidos más eficientemente  
   con fenofibrato que con atorvastatina en pacientes con hiperlipidemia combinada
   Westphal S,Wiens L,Gutter K,Dierkes J,Luley C. Atherosclerosis: 165: 185, 2002.
• (2) Los quilomicrones y VLDL post-prandiales en hipertrigliceridemia severa disminuyen más eficientemente que los quilomicrones remanentes luego del tratamiento con acidos grasos n-3,Westphal S,Orth M,Ambrosch A y col-Revista Am J Clin Nutr.2000 abril;71(4):914-20
• (3) La suplementación con ácidos grasos omega-3 acelera la aclaración de los quilomicrones. Park Y,Harris WS,Revista J Lipid Res.2003 Marzo;44(3):455-63.Epub 2002 Dec 1
• (4) Estudio controlado randomizado sobre el efecto de la suplementación con ácidos grasos n-3 sobre el metabolismo de la apolipoproteína B-100 y el quilomicrón remanente en  hombres con obesidad visceral. Chan DC,Watts GF,Mori TA,Barrett y col.
  Am .J.Clin.Nutr.2003 Feb; 77 (2): 300-7
• (5) Administración de Orlistat en un paciente con hiperquilomicronemia familiar. Themistoklis Tzotzas,Gerasimos E.Krass y Eric Bruckert. Atherosclerosis 2003 Dec; 171(2):369-77
• (6) Terapia génica para el tratamiento de la deficiencia de lipoprotein lipasa: de la promesa a la práctica. Nierman MC,Rip J,Twisk J y col. Neth J Med.2005 Jan;63(1):14-9.
• Capítulo 75: Nutrición y dieta en el tratamiento de la hiperlipidemia-Scott.M.Grundy
  Nutrición en Salud y Enfermedad-Maurice.E. Schills-Editorial Mc Graw Hill Novena Edición-2002,
• Capítulo 12: El plan de alimentación en las dislipemias.  Técnica dietoterápica- Elsa Longo y Elizabeth Navarro-Editorial El Ateneo.   Segunda Edición-2002
• Soporte Nutricional Especial-Mora-Tercera Edición-Editorial Panamericana-2002

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