RESPUESTA ENDOCRINOMETABÓLICA AL ESTRÉS
Dr. Ricardo Antonucci

La injuria producida por diferentes agresiones pone en marcha una cadena de efectos sistémicos, metabólicos e inmunológicos. La inflamación es una respuesta fisiológica de protección estrechamente controlada por el organismo en el lugar de la lesión. La pérdida de este control local o la presencia de una reacción muy activada y sistémica lleva al Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS). Este se caracteriza por ser una reacción inflamatoria anormal y generalizada que se presenta en órganos que están a distancia de la agresión inicial. Una vez iniciada la respuesta inflamatoria se ponen en marcha mecanismos compensatorios dependiendo la evolución del balance entre el SIRS y los mecanismos compensadores (1-2).

La respuesta fisiológica normal al estrés y a la agresión produce una serie de cambios cardiovasculares (aumento en la frecuencia cardiaca, contractilidad y gasto cardíaco) y neuroendócrinos. Se presenta una mayor necesidad de líquidos debido al desarrollo de un tercer espacio, así como un incremento en el consumo de oxígeno. La diferencia en la concentración arteriovenosa de oxígeno se mantiene en rasgos normales debido a la adaptación del aporte de oxígeno. Sin embargo, ante la situación de deuda de oxígeno el organismo adopta rápidamente la vía anaerobia. Asociado al aumento en las necesidades metabólicas se presenta una caída en las resistencias vasculares sistémicas.
Si no sucede una segunda agresión, el efecto de estas alteraciones fisiológicas locales y sistémicas dura de 3 a 5 días y desaparece en 7-10 días. Clínicamente se produce una reducción del tercer espacio, diuresis aumentada, normalización del gasto energético y estabilización del pulso y de la temperatura (2).
Por lo tanto, la pérdida del control local o una respuesta exagerada condiciona una respuesta sistémica exagerada a la que se denomina SIRS.
El SIRS engloba la respuesta inespecífica del huésped frente a una agresión de diferentes etiologías como trauma, infección, inflamación, hipoperfusión, quemaduras, etc.; noxas que además, son capaces de inducir la aparición de un estado de estrés metabólico.

En la figura 1 se observa que distintos agentes biológicos (Bacterias, virus, etc.) conducen a una infección y luego, del mismo modo que otros agresores como el trauma, llevan al síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). La progresión de este síndrome conduce al daño tisular que es el eje del síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS), el cual a su vez casi siempre culmina en shock o déficit de perfusión tisular con hipotensión y gran mortalidad

Durante el estrés metabólico se activan una serie de mediadores tanto del sistema neuroendócrino como del sistema modulador microendócrino, incluyendo entre los primeros, hormonas como cortisol, catecolaminas, glucagón y hormona del crecimiento. La activación del sistema microendócrino determina la liberación o puesta en juego de diversas citoquinas, tales como el factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquinas 1 y 2 (IL-1 e lL-2), entre otras. El factor de necrosis tumoral es una molécula producida por los macrófagos y su concentración aumenta a consecuencia de trauma, hemorragia intensa, efecto de endotoxinas y potencia muchos de los efectos de las interleuquinas. Su efecto principal es el de actuar como mediador central en la reacción a los liposacáridos de endotoxinas (3).También induce la producción de prostaglandinas, es factor activador de plaquetas, complemento y hormonas contrarreguladoras de glucosa e incrementa la producción del inhibidor del factor activador de plasminógeno lo cual puede provocar coagulación intravascular diseminada.
La interleuquina 1 es, junto con el factor de necrosis tumoral, uno de los elementos que inician la reacción neuroendócrina al trauma; al administrar antagonistas de estos disminuye la hipotensión, leucocitosis, infiltración pulmonar y mortalidad en el choque séptico.
Los leucotrienos son también parte de este sistema de citoquinas; se derivan del ácido araquidónico mediante la enzima lipooxigenasa y actúan como mediadores entre los leucocitos inmunomoduladores (3).
Estos mediadores a su vez, son capaces de inducir alteraciones fisiológicas y metabólicas en los distintos órganos y sistemas. La respuesta fisiológica tiene por objeto incrementar el aporte de oxígeno a los tejidos, en un contexto de aumento de la demanda.
Una elaborada disposición de genes altamente regulados, presentes en las células endoteliales, leucocitos y células extravasculares, son responsables del acúmulo de leucocitos en el lugar de la inflamación. Proteínas del grupo de las selectinas de los linfocitos, neutrófilos y monocitos, y las selectinas del endotelio reguladas por las citoquinas son decisivas para la llegada de células blancas al punto inflamado. En esta función colaboran las moléculas de adhesión de la integrina y las inmunoglobulinas. Otras substancias como el óxido nítrico (NO), los metabolitos del ácido araquidónico y los radicales libres de oxígeno generados in situ, modulan y dirigen la adhesión, migración y activación leucocitarias.
El principal objetivo de la respuesta metabólica, es producir la energía necesaria que permita sostener las funciones vitales, la respuesta inflamatoria, la función inmunológica y la reparación tisular. Para esto es necesario la movilización de sustratos hacia áreas con elevadas demandas metabólicas como son el hígado, heridas y células mononucleares. El nitrógeno corporal proveniente del músculo esquelético, tejido conectivo e intestino, constituye la principal fuente de sustratos. La respuesta metabólica, que inicialmente constituye un mecanismo de defensa ante la injuria dependiendo de su severidad y duración, puede llegar a convertirse en un factor deletéreo, ya que en situaciones extremas puede conducir a una depleción proteica muy importante con riesgo vital. Se pueden distinguir dos fases evolutivas durante el estrés metabólico: la fase de shock o hipometabolismo con que se inicia el proceso y que en la descripción de original Cuthbertson fuera denominada fase Ebb; y la fase de hipermetabolismo o Flow, que sigue temporalmente a la anterior. (Figura 2)

La fase de hipometabolismo se caracteriza por la presencia de una intensa actividad simpática, donde existe una caída del débito cardíaco, del transporte y del consumo de oxígeno, del gasto energético y de la temperatura corporal, asociado a un aumento de la glucosa sanguínea, lactato y ácidos grasos libres.

En la fase de hipermetabolismo o Flow se observa un aumento del débito cardíaco, de la frecuencia cardiaca y respiratoria, del transporte y consumo de oxígeno y de la temperatura corporal. El gasto energético está aumentado en 1,5 a 2 veces sobre el basal, dependiendo del tipo y severidad del estrés. Al mismo tiempo, el incremento del gasto energético se traducirá en un aumento tanto del consumo de oxígeno como de la producción de CO2. Aceleración del catabolismo proteico y pérdida de potasio y retención de agua y sodio.
En líneas generales, la respuesta metabólica alcanza su máximo nivel al cuarto día de iniciada la injuria, para luego decaer hasta un nivel basal del séptimo al décimo día. Cuando se agrega una complicación, el proceso puede reactivarse, volviendo a declinar sólo cuando la complicación ha desaparecido. La presencia de una injuria mantenida puede determinar la perpetuación del SIRS, lo que a su vez puede llevar a una disfunción multiorgánica. La intensidad de la respuesta metabólica se encuentra en estrecha relación con la injuria y con la cantidad de mediadores activados. Ahora bien, la duración de dicha respuesta dependerá en gran medida del tiempo en que los mediadores permanezcan activados.

El SIRS es la expresión clínica de la presencia de citoquinas circulantes.

Conceptualmente éste traduce una participación activa del huésped frente a procesos que coaccionan destrucción celular o ante la invasión por organismos patógenos. Hoy sabemos que el huésped es capaz de montar una respuesta activa, inespecífica frente a injurias de origen infeccioso o no infeccioso, liberando sustancias que actuando en forma local son responsables de mantener la homeostasis, pero en caso de ser sobrepasadas son capaces de inducir una respuesta sistémica desencadenando cuadros de SRIS, sepsis o shock. (Fig. 3)

De las tres etapas que identifica Bone, desde el punto de vista clínico, la primera se caracteriza por fenómenos inflamatorios locales, la etapa II por la presencia de signos clínicos y de laboratorio que ponen de manifiesto la activación sistémica de la cascada inflamatoria (SRIS) y la etapa III por presentar además de los anteriores signos, alteración del funcionamiento de diversos órganos o sistemas. Resulta muy importante insistir que estos fenómenos pueden originarse por noxas de origen infeccioso (bacterias, virus, hongos, etc.), o no infeccioso (trauma, grandes quemados, pancreatitis, etc.).

Metabolismo proteico.

Durante la respuesta metabólica postraumática existe una movilización masiva del nitrógeno corporal y un notorio incremento del catabolismo proteico. El nitrógeno es transportado desde el músculo, piel, intestino y otros tejidos hacia el hígado y otros sitios con actividad metabólica elevada, para ser utilizado en la producción de energía y en la síntesis proteica. (Fig. 2). El comportamiento del metabolismo proteico en estas circunstancias es bastante complejo, ya que por un lado existe un aumento del catabolismo de las proteínas y por otro, una disminución de la síntesis proteica, tanto de las proteínas totales como de las proteínas viscerales (albúmina, prealbúmina, transferrina, etc.). Sin embargo, la captación hepática de aminoácidos y la síntesis de proteínas de fase aguda (proteína C reactiva, alfa 1- antitripsina, fibrinógeno, ceruloplasmina, etc.) están aumentadas. Durante el estrés metabólico existiría una reorientación de la síntesis proteica a nivel hepático, la que está influenciada por una regulación de tipo parácrina entre la célula de Küpffer y el hepatocito. La célula de Küpffer (macrófago hepático) puede ser activada por una serie de factores como bacterias, endotoxinas, citoquinas, hipoxia, etc. El macrófago hepático una vez activado, produciría otras citoquinas (IL-1, IL-6, TNF, etc.) y prostaglandinas (PGE 2), las que inicialmente estimularían la síntesis hepática de proteínas de fase aguda y posteriormente, actuarían disminuyendo la síntesis de proteínas viscerales.

Metabolismo de los Hidratos de Carbono.

La presencia de hiperglucemia y de intolerancia a la glucosa son características de la injuria. La hiperglucemia se atribuye a un aumento de la liberación hepática de la misma, habiéndose demostrado aumento de glucogenólisis y de neoglucogénesis. En el SIRS, los ácidos pirúvico y láctico son los principales substratos de dicha neoglucogénesis. Se estima en un 50-60 % el aumento de producción hepática de glucosa en las fases álgidas del proceso inflamatorio.
Esta hiperglucemia coincide con un aumento de los niveles de insulinemia que alcanzan cifras 2-4 veces superiores a los normales. Ello es en parte debido a la existencia de una situación de mala utilización periférica de la glucosa, sobre todo a nivel del músculo y del tejido adiposo, a la que contribuye la resistencia a la insulina. En los procesos inflamatorios, esta resistencia se debería al fracaso de la captación periférica de glucosa, dependiente de la insulina, y correspondería a un fallo post-receptor que incluiría las alteraciones del movimiento intracelular del Glut-4 (proteína trasportadora de glucosa regulada por insulina), en cuya desregulación intervendría directamente el TNF. La intolerancia a la glucosa
y la resistencia insulínica parecen depender del aumento del cortisol, aunque esta perturbación aumenta cuando están aumentadas las tres hormonas contrarreguladoras (cortisol, glucagón y catecolaminas). El incremento de hormonas, tales como: epinefrina, cortisol y de la relación glucagón / insulina, juegan un papel primordial en este proceso.

Fig. 4 Mediadores y sus efectos en reacciones neuroendocrina y metabólica.

Metabolismo de las grasas.

Las modificaciones experimentadas por el metabolismo de las grasas están en estrecha relación con la fase del estrés metabólico. Así, durante la fase Ebb, caracterizada por una disminución del transporte y consumo de oxígeno, tanto la lipólisis como la oxidación de ácidos grasos libres se encuentran disminuidas. Además, en esta etapa están disminuidos los niveles circulantes de ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos.
La resistencia a la insulina de la fase hipermetabólica, determina que la glucosa no pueda ser completamente oxidada. A consecuencia de lo mismo, la mayor parte de los requerimientos energéticos durante esta fase son aportados por las grasas, a pesar de existir un aumento de la neoglucogénesis y de los niveles circulantes de glucosa. Durante el estrés metabólico, los tejidos insulinosensibles están capacitados para utilizar grasas en vez de glucosa como fuente energética; esto es posible gracias al incremento de los niveles plasmáticos de cortisol, epinefrina y glucagón, hormonas que además suprimen la cetogénesis.
Durante esta etapa del estrés, existe también un incremento de la lipólisis y movilización de las grasas. El aumento de la lipólisis se produce en respuesta a la acción de las hormonas de contrarregulación. Como producto de la lipólisis se liberan triglicéridos (TG), los cuales son hidrolizados a ácidos grasos libres y glicerol. El tejido adiposo constituye la principal fuente de ácidos grasos libres. La lipoproteinlipasa (LPL) es la responsable de la hidrólisis de los TG. La actividad de la LPL se encuentra aumentada en diferentes situaciones como cirugía, trauma y sepsis, mientras la insulina es el principal inhibidor de dicha enzima. No obstante, a pesar del hiperinsulinismo existente, la lipólisis no se ve afectada y esto se debe a la resistencia a la insulina, a los elevados niveles de epinefrina y a la acción periférica directa de la hormona de crecimiento.
Esta respuesta biológica a la agresión -de carácter defensivo- precisa ser modulada para evitar que una excesiva respuesta inflamatoria exacerbe los procesos de atrapamiento leucocitario y liberación de radicales libres de oxígeno, con lesiones secuenciales de los diversos órganos y sistemas, configurando el síndrome de falla orgánica múltiple (FMO).

Hiperglucemia y su repercusión clínica

Algunos estudios avalan la hipótesis que el ayuno y el reposo preoperatorios son factores que parecen alterar la respuesta celular a la acción de la insulina. Fundamentalmente, el ayuno preoperatorio coloca al organismo en una situación de deprivación metabólica, con una disminución de la reserva total de hidratos de carbono, que altera la respuesta normal del individuo al estrés y condiciona una mayor disminución de la sensibilidad a la insulina. (5) .
La hiperglucemia después de la cirugía causa alteración en la función inmunitaria, disfunción de los macrófagos alveolares, alteraciones en la glucosilación de las inmunoglobulinas o del complemento, y aumento de las interleuquinas mediadoras de la inflamación, fundamentalmente IL-1, IL-6 y Factor de Necrosis Tumoral. Puede aumentar el riesgo de infección intrahospitalaria que incrementa la morbimortalidad de los pacientes y prolonga su internación.
Diferentes estudios fueron dirigidos a sustituir el ayuno preoperatorio por la administración (oral o parenteral) de hidratos de carbono. En sus resultados, independientemente de no presentar trastornos con la administración oral preoperatoria de glucosa, encuentran disminución en la resistencia a la insulina, mejor disponibilidad global de la glucosa y de utilización de substratos lo que tendría también, un efecto positivo sobre el metabolismo proteico al disminuir el consumo de proteínas y al aumentar su síntesis, con la consiguiente mejoría en la reparación tisular y en la preservación de la inmunocompetencia.

El metaanálisis de Ljungqvist et al (7), sobre tres ensayos clínicos prospectivos y controlados realizados en pacientes quirúrgicos (colecistectomía abierta; reemplazo de cadera; cirugía colorrectal), indica que el aporte preoperatorio de hidratos de carbono reduce el tiempo de internación en aproximadamente un 20 % (1,2 días) en comparación con los pacientes sometidos a ayuno preoperatorio (p<0,02).
La hiperglucemia de la injuria, la cual fue inicialmente atribuida a la secreción de hormonas catabólicas, fue más tarde demostrada que era debida a cambios en la secreción y resistencia a la insulina.
Wilmore y colaboradores confirmaron insulino-resistencia después de la injuria usando el clamp de glucosa.
Ellos encontraron que en la fase de flujo de la injuria el índice máximo de glucosa total disponible era reducido y la atribuyeron a una insulino-resistencia post- receptor en tejido periférico.
Carlson y colab. mostraron un incremento total del turnover de glucosa, sugiriendo cambios diferenciales en el metabolismo de la glucosa en diferentes tejidos con incremento del consumo de la misma en el sitio de la injuria pero una disminución en los depósitos y en casos severos, disminución de la oxidación en otros tejidos.
Allison argumenta que los cambios metabólicos luego de la injuria pueden explicarse, al menos en parte, por un cambio en el balance entre la principal hormona anabólica insulina y las hormonas catabólicas cortisol, catecolaminas y glucagon.
Martínez y colab .realizaron una serie de estudios dirigidos a medir el efecto de la infusión de insulina en pacientes catabólicos y determinar si la infusión de altas dosis de insulina junto con glucosa y apropiados niveles de potasio, podrían reducir el balance negativo de nitrógeno vistos en pacientes críticos. Cambios en la bioquímica sérica y urinaria fueron evaluados en pacientes quemados que recibían una solución de glucosa al 50% conteniendo potasio ajustado a la concentración sérica con el agregado de insulina soluble por cada litro de dextrosa al 50% para mantener la
normoglucemia. Algunos quemados severos eran tan insulino-resistentes que tuvieron que recibir unas 600 U de insulina por litro de glucosa al 50%. Estos tratamientos dieron como resultado una profunda caída de los niveles de potasio y urea en orina y sangre, indicando la reducción neta del catabolismo proteico.

Estudios posteriores en pacientes catabólicos y no catabólicos, recibiendo nutrición parenteral con una ingesta de nitrógeno de 9,4 ó 18,8 g. por día y comparando las ingestas de energía isocalórica de sustratos de diferente composición, con y sin insulina, mostraron un limitado efecto proteico de la insulina que fue proporcional al estado catabólico inicial del paciente, como lo muestra el nivel de producción de urea.

Hinton y col. Estudiaron pacientes con grandes quemaduras que tenían un balance positivo de sal y agua. Les cambiaron la infusión de glucosa que tenían indicada por una de glucosa sola e insulina, resultando en una gran diuresis de sal y agua, en una disminución del potasio plasmático y urinario y en un aumento de la concentración de sodio plasmático. Esta restauración de la habilidad para excretar un exceso de sal y agua contrasta con los efectos retenedores de sal y agua de la insulina y glucosa en sujetos sanos y diabéticos; y sugiere que los efectos de la insulina en el fluido y electrolitos fisiológicos son mucho más dependientes del estado del balance inicial de cada paciente.
En 1980 Woolfson diseñó un algoritmo efectivo para ajustar la infusión de insulina y mantener la normoglucemia en pacientes críticos que recibían soporte nutricional.

En la década del 80, el entusiasmo inicial por altas dosis de glucosa en regímenes de hiperalimentación se volvieron moderados, ya que producían un aumento en el consumo de oxígeno y en la producción de dióxido de carbono, particularmente en pacientes catabólicos, llevando a un empeoramiento de la falla respiratoria en pacientes con compromiso de la función ventilatoria o con enfermedades críticas. Altas dosis de glucosa pueden también dar hígado graso, ictericia colestásica y aumento del tejido adiposo.
Recientes estudios demostraron una asociación entre hiperglucemia y el empeoramiento de la función inmunitaria por disminución de la actividad opsonizante por la glicosilación no enzimática de las inmunoglobulinas circulantes, disminución de la proliferación linfocitaria y depresión de la actividad bactericida de los leucocitos.
Las dosis de carbohidratos administrados en regímenes enterales o parenterales han sido disminuidas en términos absolutos y como proporción del valor calórico total, en cualquier caso menos de 8 g/kg/día. El objetivo del manejo nutricional de pacientes en estado crítico es el de promover la curación de heridas y la resistencia a la infección. En el paciente severamente séptico, una mejora en el nivel nutricional o un aumento en el índice de masa magra sólo por soporte nutricional es imposible. Lo que se puede lograr es enlentecer el nivel de descenso. Para mantener el índice de masa magra habría que encontrar métodos farmacológicos para lograrlo.

Numerosos estudios han demostrado que luego de una cirugía, la insulino -resistencia es proporcional a la respuesta inflamatoria y de las citoquinas.
Ljungqvist y col. demostraron que el tradicional período de 12 horas (o mayor) de ayuno preoperatorio exacerba la insulino - resistencia postoperatoria y, recíprocamente, el uso de glucosa oral o intravenosa hasta 2 horas antes de la cirugía reduce no solamente la resistencia insulínica postoperatoria, sino también mejora el balance nitrogenado, la fuerza muscular y disminuye la ansiedad, la fatiga y el hambre preoperatorios.
Estos estudios muestran claramente la influencia del estado metabólico al tiempo de la injuria determinando la respuesta a ese estímulo. También demuestran que la simple estrategia de la alimentación preoperatoria con carbohidratos puede contribuir al mejor manejo de los pacientes quirúrgicos.
Otras investigaciones sobre excreción de sodio, en pacientes quemados, probaron el efecto del régimen de insulina y glucosa en pacientes con falla cardiaca congestiva y edema, y observaron que a minutos de empezada la infusión, comenzaba la diuresis de sal y agua, con un aumento en la presión sanguínea y en un caso, reversión de la fibrilación auricular a ritmo sinusal. Estos cambios sugirieron un similar efecto de la membrana celular como los postulados en los pacientes quemados. La insulino - resistencia es característica de la falla cardiaca.

Gore y colab. En un retrospectivo estudio de 58 niños con quemaduras severas, con soporte ventilatorio, compararon mortalidad y morbilidad entre sujetos con pobre control de la glucemia (más del 40 % de las glucemias fueron superiores a 7,8 mmol / l), y aquellos con adecuado control de su glucosa plasmática.
No encontraron diferencias significativas en el tiempo de estadía, incidencia de heridas infectadas o hemocultivos positivos para Gram positivos o Gram negativos, pero la mortalidad, la incidencia de bacteriemia y fungemia y número de injertos de piel fueron mayores en pacientes hiperglucémicos que en aquellos normoglucémicos.

En el mismo año, Van den Berghe en varios trabajos, usando un plan de insulinoterapia intensiva para mantener la normoglucemia redujo la morbimortalidad entre los pacientes críticos en una unidad de cuidados intensivos. En un estudio prospectivo sobre 1548 adultos con requerimiento de soporte ventilatorio (62,7% de todos los casos habían tenido una cirugía cardiaca). En la admisión a la unidad los pacientes fueron asignados a dos grupos distintos:
los pacientes del primer grupo recibieron insulinoterapia intensiva (manteniendo glucemias = 110 mg %) y el otro grupo tratamiento convencional con infusión de insulina sólo si la glucemia era superior a 215 mg % con el objetivo de mantenerlas entre 180 y 200 mg %.
La insulinoterapia intensiva redujo las septicemias en un 46 %, la falla renal con hemodiálisis un 41% y la polineuropatía crítica un 44%.
También se observó una disminución de la mortalidad de los pacientes en UTI un 45 %, atribuidos a la prevención de la falla multiorgánica entre pacientes que estaban más de 5 días en Unidad de Terapia Intensiva.
Los niveles de glucemia media a la mañana en los pacientes con insulinoterapia intensiva fueron de103 mg / dl; mientras que los del grupo con insulinoterapia convencional estas cifras fueron de 153 mg / dl.
Solamente el 39 % de los pacientes tratados convencionalmente recibieron insulina y sus glucemias promedio llegaron a 173 mg / dl como se observa en la tabla 2. Insulin therapy en amarillo archivo video stress.

Durante la internación en la Unidad de Cuidados Intensivos fallecieron 35 pacientes (4,6 %) del grupo de insulinoterapia intensiva en comparación con los 63 (8 %) con tratamiento convencional, representando una aparente reducción del riesgo del 42 %. Los del primer grupo también disminuyeron la mortalidad hospitalaria como se puede observar en la Figura 7. Sobrevida en ICU y Hospitalaria en amarillo. Archivo video stress.

Estudios sobre la relación entre metabolismo de los carbohidratos, secreción de insulina e insulino - resistencia tienen una historia de 150 años. Varios componentes metabólicos y fisiológicos de esta relación han sido definidos desde hace tiempo, pero los beneficios terapéuticos de la insulina en este contexto fueron sólo medidos en términos metabólicos en los últimos 10 años. El estudio de Van den Berghe ha mostrado por primera vez beneficios clínicos del uso de insulina en pacientes críticos, despejando temores acerca de sus posibles efectos adversos.

En resumen, la reacción al traumatismo se compone de estímulos que desencadenan la producción de mediadores, que a su vez pueden inducir la producción de otros mediadores o causar un efecto clínico evidente en la microcirculación, ya sea metabólico o cardiovascular. El eslabón final de esta cascada es la célula, la cual trata de modificar su medio para tolerar los cambios producidos por el traumatismo.
La principal reacción al traumatismo se manifiesta con balance nitrogenado negativo, proteólisis, gluconeogénesis, hiperglucemia, aumento en la oxidación de las grasas, intolerancia a sustratos exógenos, disminución de la actividad de insulina y aumento de catecolaminas, cortisol, glucagon, hormona antidiurética y aldosterona, así como de citoquinas, prostaglandinas y leucotrienos.
Cuando se presenta hipovolemia, a lo anterior se suman retención de sodio, alcalosis metabólica, hipopotasemia, antidiúresis con aumento de renina y disminución de hormona antidiurética; si la injuria es tan grave que se llega al shock, se produce entonces acidosis metabólica. Cuando se agrega sepsis o respuesta inespecífica a la inflamación, todos los cambios anteriores se exacerban y además son influidos en grado considerable por las citoquinas.
La insulina puede ahora sumarse en forma segura a nuestro arsenal terapéutico para mitigar algunos de los efectos del trauma y de las enfermedades críticas.
Los trabajos de Van den Berghe y otros autores deberían estimular el estudio de los efectos fisiológicos, metabólicos y celulares de la insulina en diferentes grupos de pacientes críticos así como sus efectos en el éxito clínico.

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