Fundación Escuela para la formación y actualización en Diabetes y Nutrición
Presidente: Prof. Dr. Adolfo V. Zavala | Fundada en 1993

La mayor parte de los efectos cardiovasculares de la L-arginina están ejercidos en la vía de conversión del óxido nítrico (ON) por la ON sintetasa. La suplementación con L-arginina es suficiente para restaurar la producción de ON derivado de endotelio en varios desórdenes en el cual la producción de ON está alterada, la L-ardinina puede aumentar la producción de ON y competir con el sustrato con el antagonista de la ON sintetasa. También puede actuar compitiendo con el O2 molecular y reducir la producción de acción superóxido.

La L-arginina es clave en la función e interacción que ocurre durante la inflamación y la respuesta inmune. La competición de la arginina por el sustrato entre la ON sintetasa y la arginasa aparece en la regulación de los procesos inflamatorios.

La aterosclerosis acelerada es central en el incremento de la mortalidad asociada a diabetes mellitus, la exposición en el endotelio de factores adversos como hiperglucemia e hipercolesterolemia pueden desencadenar en las células endoteliales disturbios en la hemostasia y alteración del tono vascular y su integridad. En estadíos tempranos la disfunción endotelial puede ser reversible y durante el curso de la enfermedad esto puede desencadenar una alteración permanente causando agregación plaquetaria, trombosis e isquemia distal que en la diabetes mellitus se manifiesta como complicaciones tardías.

Entre los factores vasoactivos producidos en el endotelio la acetilcolina, bradiquinina y serotonina causan relajación en los vasos sanguíneos, en tanto son vasoconstrictores potentes la endotelina 1, angiotensina II y la prostaglandina G2 y H2.

El más potente vasodilatador endógeno es el ON que es sintetizado O2 dependiente por la ON sintetasa (NOS) enzima que utiliza un aminoácido semi-esencial L-arginina como sustrato que es luego oxidada y forma ON y citrulina. El cofactor de esta enzima es el NADPH. La enzima existe en tres isoformas: la neuronal (nNOS o NOS I), la macrófago inducible (iNOS o NOS II) en el citosol y la membrana asociada a endotelio (eNOS o NOS III). El óxido nítrico es metabilizado a nitrato y nitrito en solución fisiológica.

La concentración fisiológica del ON (nanomolar o picomolar) producido por la ON sintetasa en las células endoteliales regula el tono vascular, la neurotrasmisión y la respuesta inflamatoria inhibiendo la adherencia y agregación plaquetaria, la quimiotaxis de neutrófilos, granulocitos y monocitos; asimismo inhibe la proliferación y contracción de las células musculares lisas.
Una alteración en la disponibilidad del ON es una característica de la disfunción endotelial propia de la aterosclerosis con incremento de los radicales libres como el anión superóxido. Éste es producido por diferentes enzimas oxidativas en la mitocondria y membrana del tejido vascular y ésta reacción con el ON resulta en la formación de radicales libres como el peroxinitrito tóxico en altas concentraciones a través de la formación de ácidos peroxinitroso y radicales hidroxilados que conducen a la peroxidación lipídica, fragmentación proteica, daño al ADN, producción de prostanoides vasoconstrictores y disminución de la prostaciclina vasodilatadora en el endotelio y células musculares lisas.

La ON sintetasa endotelial también produce anión superóxido, el cual se incrementa en la hiperlipidemia e hiperglucemia induciendo una alteración del estado de óxido-reducción o redox resultando en la deficiencia de NADPH y BH4. La reducción en la disponibilidad de estos cofactores de la ON sintetasa alteran su función demostrado por la disminución de la L-arginina citrulina y el incremento de superóxido.

La hiperglucemia altera la función vascular debido a un exceso en el stress oxidativo, con auto-oxidación de la glucosa por glicación no enzimática y la vía del metabolismo de los polioles.

Los mecanismos implicados en el deterioro de la función del ON son:

1. Durante la auto-oxidación de la glucosa el O2 molecular es reducido a radical oxígeno y reacciona con el ON.
2. La glicación no enzimática afecta proteínas y lípidos y se acumulan productos de glicosilación no enzimática (AGE). La LDL glicada induce la producción de superóxido; los AGES tienden a suprimir al ON y predisponen también a la oxidación y formación del radical superóxido.
3. La hiperglucemia aumenta la vía metabólica de los polioles cuando el NADPH-dependiente de la enzima aldosa reductasa convierte glucosa a sorbitol. La consecuencia es la alteración en el balance NADPH / NADP, o sea el estado redox y la función de la ON sintetasa como antioxidante; así como también la enzima glutation reductasa, dependiente del glutation (el más importante antioxidante celular) y el NADPH.
4. La hiperglucemia aumenta "de novo" la síntesis del diacilglicerol (DG) que es el principal activador endógeno de la protein quinasa C (PKC), esto lleva a inducir vasoconstricción por la síntesis de prostaglandinas y aumento de anión superóxido que interactuando con proteínas citoplasmáticas incrementa la permeabilidad de la membrana de las células endoteliales y disminuye la actividad de la ON sintetasa.

En un estadío temprano de la diabetes, los radicales libres protegen al ON de un exceso en su inactivación pero luego de una prolongada exposición a altas concentraciones de glucosa deteriora el apropiado control metabólico acelerando la inactivación del ON y su función antioxidante; un exceso de ON podría compensar resultando en una atenuación de la vasodilatación dependiente de endotelio y aumentando la peroxidación lipídica.

La hiperglucemia cumple un rol significativo en la enfermedad coronaria, cerebrovascular y arterial periférica obliterante induciendo un deterioro en la función del ON que contribuye al desarrollo de las complicaciones microangiopáticas.

Un exceso en la síntesis de ON sería responsable de la hiperfiltración en ratas diabéticas y evidencian que sería probable suponiendo en la patogénesis un rol en la alteración de la acción del ON en la nefropatía diabética y su disminución de acción y estabilidad en la inactivación por AGES y anión superóxido con consecuente vasoconstricción y proliferación de células mesangiales.

En la patogenia de la retinopatía diabética estaría involucrada una reducción en la actividad de la ON sintetasa y por lo tanto de la concentración de óxido nítrico, actualmente se examina la administración de L-arginina por largo tiempo en pacientes con diabetes tipo 1 y la reactividad hemodináminca a la inhibición de la ON sintetasa.

En estudios sobre la patogénesis de la neuropatía diabética alteraciones vasoactivas en nervios e isquemia neuronal pueden mostrar un resultado con la combinación del deterioro en la actividad de la ON sintetasa e incremento del efecto endotelial y la alteración en la acción del ON en sí mismo puede sugerir su influencia en la velocidad de conducción nerviosa independientemente de la isquemia.

• Cardiovascular effects of L-arginine. Maxwell, AJ; Cooke, JP
• J AM Coll Nutr 2002 Oct; 21 (5) 422-7 - Huynh NT, Tayek JA California. Escuela de medicina
• ON endotelial en la Diabetes Mellitus - K. Farkos.

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