40 REUNION ANUAL DE LA ASOCIACION EUROPEA DE ESTUDIOS DE LA DIABETES 

Octubre 2004 - 5 al 9 de Septiembre 2005. Munich. Alemania .
Resúmenes realizados por Dr. Adolfo V. Zavala.

Resumen N° 2.
Se han presentado varios trabajos sobre otras formas de administración de insulina

• >Efectos en Farmacodinámica y farmacocinética de diferentes dosis de Oralina vs.
  Insulina regular en sujetos sanos.
  Cernea, S y col. Romania, Israel y Canada. OP 7.
  
• INSULINA ORAL COMO PRIMERA LINEA DE TRATAMIENTO EN DIABETICOS TIPO 2: un estudio randomizado controlado, piloto.
  Arbit, E y col. USA. Alemania
  
• Un ensayo internacional de sulfanilurea más ó metformina ó Exubera (R) impactó sobre la calidad de vida y la satisfacción del tratamiento. Op 9.
  Testa, MA y col. USA
  
• Una investigación de Europa: hallazgos acerca de pacientes con diabetes o Síndrome X metabólico
  Ose, L. (Noruega)
  
• Resumen No 55. Alteración de la composición corporal y el metabolismo en hijos de ratas alimentadas con dietas altas en grasa.
  Buckley, A. J y col. Australia y gran Bretaña.
  
• La exposición a una dieta baja en proteínas en la vida temprana reduce la incidencia de diabetes en el ratón NOD.
  Chamson- Reig, A y col. Canada. Resumen 56
  
• El apoyo nutricional con una mezcla de aminoácidos mejora el control metabólico y la sensibilidad a la insulina en diabéticos tipo 2, gerontes, pobremente controlados.
  Solerte, S y col. Italia. Res 57

Efectos en Farmacodinámica y farmacocinética de diferentes dosis de Oralina vs. Insulina regular en sujetos sanos.
Cernea, S y col. Romania, Israel y Canada. OP 7.

Se han buscado otras formas de aplicar insulina, entre ellas la mucosa oral, que no irrita, tiene un fácil y largo acceso, relativamente permeable.

El objetivo fue evaluar la farmacocinética y farmacodinamia de una nueva formulación de insulina en spray.

Se tomaron sujetos sanos sin historia de diabetes, no obesos, de 18 a 45 años y se los testeó 5 veces, con cuatro dosis diferentes de spray.

Sin condiciones patológicas importantes, poniéndose la insulina en forma de micela. Se vio el pico de absorción a las dos horas, variando la absorción según la dosis.

Usa insulina regular, encapsulada en una solución osmótica.

Oralina se absorbió en forma directa con cantidad dada y con una duración más

corta que la insulina regular subcutánea

Tiene una rápida absorción con aparición rápida, muy similar a la secreción de insulina normal. Sirve para el control postprandial.

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INSULINA ORAL COMO PRIMERA LINEA DE TRATAMIENTO EN DIABETICOS TIPO 2: un estudio randomizado controlado, piloto.
Arbit, E y col. USA. Alemania.

Pondera la ventaja de la insulina sobre los antidiabéticos, destacando que con la

misma no hay no respondedores.

Con la tecnología se desarrolló un trazador, Emiyhern ®, sirve para varias hormonas, observándose las características en la tabla. Es una molécula pequeña orgánica, que se une en forma no covalente con la hormona, sin alterar su propiedad química.

Lo usaron en 13 enfermos, por 14 días, 7 tratados y 6 controles, por dos semanas, en forma doble ciego.

Recibieron 2 tabletas con 300 unidades de insulina más 160 mg del transportador o

200 mg sólo del transportador. Se administró 4 veces por día, 10 minutos antes de la comida y antes de dormir.

Fue bien tolerada, sin hipoglucemia, sin efectos colaterales, y el pico fue a los 15 - 20 minutos. Había un mejor control postprandial, con mejoría de la fructosamina y la resistencia a la insulina.

La insulina oral tiene estas características:

Se absorbe por la porta, siendo el objetivo, el hígado.

Alcanza concentraciones fisiológicas: 300 a 500 pmol/l.

Restablece relación insulina portal / insulina periférica (gradiente normal 2.5/1).

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Un ensayo internacional de sulfanilurea más ó metformina ó Exubera (R) impactó sobre la calidad de vida y la satisfacción del tratamiento. Op 9.
Testa, MA y col. USA.

Estudiaron 423 diabéticos tipo 2 de diversos países, que estaban pobremente controlados con monoterapia de sulfanilureas. Fueron randomizados a recibir Exubera antes de las comidas o metformina por 24 semanas. La hemoglobina glicosilada al comienzo estaba entre 8 y 9.5 %.

Se encontró mejor control y discontinuación del tratamiento con Exubera que con metformina. No había diferencias en calidad de vida y satisfacción entre ambos tratamientos.

La insulina inhalada, ya esta en fase III.

Se hizo un cuestionario que los enfermos debían contestar con las siguientes preguntas:

Satisfacción:

• Costo y toma de la medicación.
• Flexibilidad y coordinación con las comidas.
• Conveniencia: Habilidad a adherir, interferencia con el estilo de vida.
• Eficacia, cómo trabaja la medicación.
• Efectos colaterales: ganancia de peso, hipoglucemia.
• Comparación con el tratamiento previo.
• Deseo de buscar una alternativa terapéutica.

Calidad de vida:

• Sueño, vitalidad, estado de salud, depresión, ansiedad, pérdida de control emocional y de comportamiento, emociones, afectos generles positivos, satisfacción de la vida, función sexual.

Skyler también presentó un estudio a largo plazo valorando eficacia y seguridad de la insulina inhalada, en 204 enfermos. Se hizo una randomización en tres meses, con la insulina inhalada o permaneciendo con su tratamiento.

Luego se los siguió a 89 enfermos con insulina inhalada por cuatro años. Al finalizar estos, el promedio de Hb A1c en el grupo de insulina inhalada fue de 8.23 % comparado con el comienzo de 8.71 %. En el grupo control fue de 7.98 %, comparado con el comienzo de 8.48 %.

La dosis de insulina aumentó de 0.15 mg/kg luego de tres meses de tratamiento a 0.18 mg/kg luego de cuatro años.

El porcentaje de hipoglucemias disminuyó de 2.6 episodios / paciente por mes, en los primeros cuatro meses de tratamiento a 1.5 luego de los cuatro años.

Concluyen que el control glucémico y la función pulmonar se mantienen luego de cuatro años del uso de insulina inhalada, planteándose la posibilidad de su uso.

Freemanle y col. de Gran Bretaña mostraron que los pacientes fueron más dispuestos a usar insulina inhalada en su tratamiento, que las inyecciones.

Kidron y col. de Israel vieron utilidad en la insulina oral. Las ventajas de esta son:

• Va a hígado.
• Alcanza la concentración fisiológica.
• Restablece el gradiente porta / periferia.
• Restablece la deficiencia de la primera fase de secreción de insulina.

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Una investigación de Europa: hallazgos acerca de pacientes con diabetes o Síndrome X metabólico.
Ose, L. (Noruega).

Aunque se han publicado guías de prevención de la enfermedad cardiovascular, muchos estudios han mostrado que pacientes con enfermedad cardiovascular o diabetes, no alcanzan los objetivos del colesterol.

Además, el estudio Euroaspire, realizado en centros de excelencia de Europa, mostró que la mayoría de los pacientes dados de alta del hospital luego de un infarto de miocardio y / o revascularización no alcanzaron los objetivos de tratamiento.

Estudios en Estados Unidos también sugieren que gran número de pacientes no logran los objetivos.

El estudio REALITY fue una serie de estudios observacionales conducido en 10 países europeos en más de 59.000 pacientes (1382 diabéticos de Alemania, Holanda, Suiza, España, Hungría, Francia y Noruega). El principal objetivo de estos estudios fue valorar el nivel de objetivo logrado en paciente recibiendo tratamiento antilipídico en las condiciones de manejo clínico habitual. Los objetivos de tratamiento fueron definidos de acuerdo a las guías nacionales e internacionales.

La mayoría de los pacientes en el REALITY comenzaron con estatinas como tratamiento inicial para los lípidos. Pocos pacientes cambiaron la dosis de la droga o cambiaron a otra en los primeros 12 meses de la prescripción. Del total, 45 a 86 % de los pacientes no alcanzaron los objetivos de tratamiento. En Noruega sólo 27 % de los 3111 enfermos alcanzó el objetivo de LDL. Entre los pacientes con diabetes conocida y medición del colesterol, 51 % alcanzaron los objetivos de colesterol (en toda Europa el porcentaje varió de 18.2 % a 52.6%).

Gran número de pacientes falló en alcanzar los niveles de colesterol recomendados en la práctica actual. Se necesitan terapéuticas más efectivas para lograr alcanzar los objetivos.

Así hay una brecha significativa entre los objetivos de las recomendaciones y los niveles de lípidos alcanzados entre pacientes de alto riesgo no diabéticos y diabéticos. Conocemos que cuanto más bajos los lípidos, mejor, por lo cual hay que tratar más agresivamente a los enfermos y buscar nuevos esquemas y drogas para reducir el riesgo vascular en pacientes con hipercolesterolemia.

La globalización de la obesidad.

En Estados Unidos casi 2/3 de los adultos tienen sobrepeso u obesidad, incrementándose en los diabéticos tipo 2 al 80 %. En ellos, el descenso de peso es importante para mejorar el control glucémico, y otros componentes del síndrome X. Aún descensos de peso modestos (5 a 10 % del peso) mejoran la sensibilidad a la insulina y mejoran la glucemia, los lípidos y la presión arterial.

De todas formas, una reducción significativa de peso, con cambios en el estilo de vida es difícil para la mayoría de los pacientes y por ello se buscan terapias específicas para el descenso de peso.

El Orlistat en combinación con cambios en el estilo de vida, mejora moderadamente el descenso de peso y los factores de riesgo cardiovasculares. En 2673 enfermos con un IMC mayor a 25 fueron randomizados a recibir 120 mg de Orlistat o placebo. Ambos grupos con una dieta hipocalórica. Más de la mitad (56 %) tenían 3, 4 ó cinco criterios del síndrome X, de acuerdo al ATP III.

Al comienzo, los pacientes con el síndrome X plurimetabólico fueron más obesos, 7 a 8 kg, que los que no tenían el síndrome.

Los que tenían 3 ó más componentes del síndrome, tratados con Orlistat, experimentaron una mejor normalización del peso y de las anormalidades metabólicas al final del estudio, lo que fue significativo.

El Orlistat dimsinuyó un 10 % el riesgo de enfermedad coronaria en pacientes con el síndrome X metabólico.

Cambios respecto al comienzo en criterios síndrome X y peso con Orlistat.

Rossner y col, usaron topiramato en 541 obesos diabéticos, comparados con placebo. Se encontró una diferencia leve en el peso, pero significativa en la glucemia, la presión y la microalbuminuria.

La cirugía bariátrica ha demostrado promover la pérdida de peso. Pontiroli y col. vieron que la banda gástrica previene la diabetes y la hipertensión.

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Resumen No 55. Alteración de la composición corporal y el metabolismo en hijos de ratas alimentadas con dietas altas en grasa.
Buckley, A. J y col. Australia y gran Bretaña.

La idea es que la exposición en el medio uterino a diversos nutrientes influye en la producción del síndrome X. Es muy importante la falta de calorías, lo que se quiere analizar acá es la cantidad de proteínas.

La alimentación de la madre sería fundamental. El exceso de grasa favorecería el síndrome X plurimetabólico: favorece la obesidad, las enfermedades vasculares, la insulino resistencia, la diabetes, la obesidad.

La pregunta es si esta dieta tiene importancia en la futura descendencia. La hipótesis es que una dieta alta en grasa antes y durante la gestación favorece el síndrome metabólico.

Se valoró la composición corporal, la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad a la insulina, el contenido muscular y hepático de triglicéridos, expresión de enzimas involucradas en metabolismo de la insulina.

A los tres meses de edad, las ratas de madres que consumieron una dieta con grasa tenían más elevado porcentaje de grasa total y abdominal.

Tolerancia a la glucosa normal y mejor sensibilidad a la insulina, con una mayor secreción de insulina en respuesta a la carga oral.

Había aumento de los triglicéridos hepáticos, con regulación retrógrada de las señales de insulina.

Hay mayor expresión de las señales de insulina en el músculo cuádriceps, con expresión normal de las señales de insulina en la grasa del epidídimo.

La conclusión es:

• El consumo de una dieta alta en grasa antes o durante la gestación, produce modificaciones metabólicas que son evidentes en los descendientes en la vida adulta temprana.
• Se necesitan más estudios para analizar lo que sucedería a largo plazo con el consumo de estas dietas en humanos.

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La exposición a una dieta baja en proteínas en la vida temprana reduce la incidencia de diabetes en el ratón NOD.
Chamson- Reig, A y col. Canada. Resumen 56.

La diabetes tipo 1 es inmunológica y el ratón NOD es un modelo para su estudio. Usaron el modelo de dieta baja en proteínas que produciría:

• Un menor desarrollo del páncreas por la restricción dietética.
• La restricción de proteínas en las ratas ha mostrado una disminución de la masa de células beta, causando en la vida adulta resistencia a la insulina (característica de la diabetes tipo 2).

Valoraron la hipótesis que una dieta baja en proteínas en edades tempranas, conduciría a un incremento de la incidencia de diabetes en el ratón NOD no obeso.

Se ve masa de células beta en ambas dietas:

Se encontró menor inflamación con menor desarrollo de inmunidad y de diabetes. Así se demuestra que la dieta modula la inmunidad.

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El apoyo nutricional con una mezcla de aminoácidos mejora el control metabólico y la sensibilidad a la insulina en diabéticos tipo 2, gerontes, pobremente controlados.
Solerte, S y col. Italia. Res 57.

En los gerontes, la disminución de la función muscular, fuerza y masa, puede conducir a disminución de la actividad física, con alteraciones en la captación de la glucosa, con menor sensibilidad, alteración de la tolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia y diabetes.

El objetivo fue mejorar el anabolismo con la suplementación oral de aminoácidos en diabéticos tipo 2 gerontes mal controlados.

Se observa el preparado suministrado:

La suplementación aumentó la captación de aminoácidos, y la función muscular. Esto puede mejorar también las alteraciones metabólicas.

Diabetes gestacional previa: un factor de riesgo mayor.

Una historia de diabetes gestacional es un factor de riesgo para desarrollar diabetes en los 5 a 10 años postparto. Lobner y col, de Alemania siguieron 317 mujeres con diabetes gestacional previa (38 % tratadas con insulina y 62 % con dieta sola).

A todas se les realizó anticuerpos antiislotes, proteína C reactiva altamente sensible 6 a 9 meses post parto. Hubo un 5 % de abandonos. 30 mujeres tuvieron anticuerpos antiislotes positivos, progresando a diabetes tipo 1, 29 de ellas. El tratamiento insulínico durante la gestación, el IMC, edad al parto, duración del embarazo y PCR altamente sensible no afectaron grado de progresión a la diabetes de las pacientes con anticuerpos positivos.

104 enfermas (38 %) en el grupo con anticuerpos negativos progresaron a diabetes tipo 2, con una media de aparición de 376 días. En ellas, el tratamiento insulínico durante el embarazo, el IMD y la PCR altamente sensible fueron predictoras de la diabetes tipo 2 post parto.

Esto destaca la necesidad de una agresiva prevención.

Insulina en el intersticio.

La microdiálisis es una técnica de perfusión donde una membrana semipermeable es insertada en el tejidos, permitiendo medir indirectamente hormonas y metabolitos en el líquido intersticial.

Esto permitió determinar que la concentración de la glucosa en el cerebro es más baja de lo que se consideraba y estudiar los efectos de la hiper y la hipoglucemia en la función cerebral.

Sjostrand y col: usaron microdiálisis para comparar la concentración de insulina en el líquido intersticial, luego de sobrecarga de glucosa en obesos y flacos. Durante los primeros 60 minutos de la sobrecarga, la insulina en el líquido intersticial fue 35- 55 % más bajo que la insulina plasmática en obesos, pero no en flacos.

Sin embargo, en los 9 a 120 minutos, la insulina plasmática e intersticial fue mayor en obesos, comparados con flacos.

El gradiente significativo entre la insulina plasmática y la del líquido intersticial del músculo durante la primera hora de una sobrecarga de glucosa, sugiere un transporte transcapilar retrasado de la insulina en obesos. Esto puede ser un defecto del reclutamiento de capilares inducido por la insulina. Los autores sugieren que la respuesta elevada dilatada de la insulina en la curva de sobrecarga en los obesos, puede ser compensada no sólo por la resistencia a la insulina en los músculos, sino por una distribución reducida de insulina en los tejidos.

Control de la glucemia en el hospital.

El Colegio Americano de Endocrinología lanzó una pauta del manejo del diabético internado. La Asociación Americana de Diabetes, la evaluó y adhirió a la misma:

•  Mantener la glucemia en Unidades intensivas en el rango de 80 a 110 mg.

•  En quirófanos y salas de medicina las glucemias preprandiales deben ser menor de 110 mg y las glucemias durante el día no deben superar de 180 mg.

Esto ha planteado algunas controversias, cómo lograrlo, especialmente luego del estudio Digami 2.

Para lograr estos objetivos, debe capacitarse el equipo de salud, especialmente a las enfermeras, realizando el monitoreo glucémico, con la tecnología actual.

Ghandi y col. de Estados unidos han mostrado una relación entre los niveles de glucemia y los resultados obtenidos con la cirugía cardiaca. Fue un estudio retrospectivo en 409 enfermos de la Clínica Mayo en el año 2002. El promedio de edad fue de 64 años y dos tercios fueron hombres.

Tomaron la glucemia inicial, glucemia media y máxima durante la cirugía y 48 horas después. El principal objetivo fue muerte, infección y complicaciones neurológicas, cardiacas, pulmonares y renales.

Los resultados obtenidos fueron:

Después del ajuste por edad, sexo, diagnóstico de diabetes, tipo de cirugía y uso de insulina, las diferencias persisten.

Había una relación lineal de la glucemia con el incremento de las complicaciones. Concluyen que aún las hiperglucemias moderadas se asocian con resultados adversos en pacientes sometidos a cirugía cardiaca.

En otro trabajo, Vriesendorp y col, de Holanda, estudiaron 275 pacientes sometidos a cirugía vascular de miembros inferiores, evaluando el control de la glucemia en las primeras 48 horas luego de la cirugía y las complicaciones durante la hospitalización hasta los 30 días postoperatorios.

El 31 % de los pacientes tuvo alguna complicación. No a todos los pacientes se les tomó la glucemia. Luego de analizar todas las variables, vieron que la glucemia postoteratoria fue un fuerte factor de riesgo independiente de infecciones.

Mamas y col, de Gran Bretaña, presentaron un estudio retrospectivo de pacientes internados por infarto agudo de miocardio. Estudiaron 768 enfermos, con criterios establecidos de IAM, excluyéndose los que tenían insuficiencia renal.

La mortalidad en los 28 días fue:

• 13.2 % cuando la glucemia era menor a 144 mg %.
• 25.9 % si las glucemias eran entre 144 y 180 mg %.
• 28.9 % si las glucemias superaban a 180 mg %, con una p < a 0.001.

Separando otras variables se encontraron iguales resultados. A los 500 días luego de la cirugía, la tendencia persistió, con más riesgo en los grupos hiperglucémicos.

Otros autores (Funary, Goleen, etc.) encontraron iguales resultados, lo que resalta la necesidad del control estricto de la diabetes en el paciente en stress. Debe diferenciarse si los resultados adversos son por mal control de la diabetes, o que la hiperglucemia es un reflejo de un stress más importante.

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