El rol del glimepiride en el manejo efectivo de la diabetes tipo 2
Davis, S. Journal of Diabetes and its Complications 18: 367-376. 2004

El tratamiento de la diabetes tiene como objetivo prevenir las complicaciones macroangiopáticas y microangiopáticas. Los pasos a seguir son plan de alimentación, ejercicio, educación y fármacos. El UKPDS confirma que opciones no farmacológicas solas fracasan en el objetivo de mantener un buen control glucémico en la mayoría de los pacientes. La farmacoterapia consiste en monoterapia con antidiabéticos orales, combinación de estos con o sin insulina (De Fronzo 1997).

Las sulfonilureas, secretagogas, fueron el primer agente oral hecho para el tratamiento de la diabetes tipo2.

1º generación: clorpropamida y tolbutamida, hoy en desuso. La clorpropamida presenta intolerancia al alcohol, retención de agua, hiponatremia, tendencia a la hipoglucemia, alteraciones de la función hepática, interacción con otras drogas, rara vez: agranulocitosis, anemia aplástica, hemolítica, leucopenia y trombocitopenia.

2º generación: gliclazida, glipizida, glipizida AP y gliburida.

Eficaces, bien toleradas, costo efectivas. Los efectos adversos son suaves y reversibles: náuseas, vértigo, mareos, cefalea.

3º generación: glimepirida:

1- Mecanismo de acción: similar a otros secretagogos insulínicos. Se une a receptores en los canales dependientes del ATP de la superficie de la célula pancreática. Los cierra, se despolariza la membrana y se produce la salida de K+ y entrada de Ca+, liberándose la insulina (Campell 1998). Se incorpora en el lugar de enlace proteico 65Kda en la célula beta. El resto de las sulfonilureas lo hacen en la proteína 149 Kda (Kramer 1994). La glimepirida tiene una afinidad de enlace baja para el receptor de la célula beta, triple velocidad de asociación al receptor y 9 veces la velocidad de disociación. La unión de la glimepirida al enlace proteico 65Kda, da lugar a un bloqueo menor al receptor del observado con otras sulfonilureas, modulando la liberación de la insulina y provocando menos hipoglucemias (Holstein 2001).

2-Efectos fisiológicos:

2.1. Efectos en las fases de secreción de insulina : la incidencia de hipoglucemias severas de la glimepirida es menos significativa (7 %) comparada con la glipizida y gliburida (33 %) (Bugos 2001). La glimepirida muestra una menor intensidad en el efecto secretor de insulina en sus dos picos. Las razones son:

- menos afinidad de ligando de la misma al receptor. Además se demostró una fase más rápida y corta del 1º pico de secreción de insulina en respuesta a la caída de los niveles de glucosa. Esto hace a la glimepirida, una droga de primera elección en gerontes, insuficiencia renal y personas con diabetes tipo 2 que practiquen ejercicio vigoroso. La supresión de la liberación endógena de insulina explica la reducción del riesgo de hipoglucemia durante y después del ejercicio.

2.2. Efecto sobre el peso: glimepirida parece controlar los niveles de glucosa en sangre sin aumento de peso (González y Duytron1999). Otro estudio alemán con 22.000 pacientes con diabetes tipo 2 mostró reducción del peso luego de 8 semanas de tratamiento (Scholz 2001).

2.3.Efecto en factores de riesgo de enfermedad arterial coronaria: las precondiciones isquémicas son una respuesta adaptativa beneficiosa del miocardio que retrasa el desarrollo de infarto causado por ciclos previos de isquemia o repercusión (Ferrari 1999). Drogas que inhiben la apertura de canales de K dependientes del ATP pueden ser perjudiciales por debilitar la respuesta precondicionada isquémica. Las sulfonilureas generan abolición de la isquemia precondicionante. La glibenclamida bloquea canales de K ATP dependiente incluyendo músculos liso, vascular, miocitos cardíacos, endotelio vascular. La glimepirida tiene selectividad en canales de K en páncreas y tejidos extrapancreáticos como corazón, músculo esquelético y músculo liso. Esto explica por qué se asocia con menos eventos cardíacos que con otras sulfonilureas. Estudios comparativos entre gliburida y glimepirida en el bloqueo de canales de K ATP dependientes muestran que: la glimepirida no bloquea la vasodilatación en respuesta al efecto de apertura del canal de K del diazóxido.

Un examen del efecto de la glimepirida en zonas infartadas muestra que no afecta significativamente la reducción de la respuesta precondicionante isquémica cuando se la administra antes y durante un protocolo precondicionado, lo que la hace más segura para su uso en pacientes con enfermedad cardiovascular.

2.3.2. Fibrinógeno : la glimepirida disminuye los niveles de fibrinógeno (Sobol2000)

3- Administración y uso en poblaciones especiales: la dosis inicial es de 1-2 mg administrados con el desayuno o comida principal siendo la dosis máxima 8 mg/día. Tiene metabolitos activos que se excretan por riñón, por eso en la insuficiencia renal se debe ser cauteloso y empezar con 1 mg y aumentar lentamente la dosis. (Laugtry 1998). La insuficiencia renal aumenta la vida media de los dos mayores metabolitos activos, que se metabolizan en hígado vía el citocromo P450 isoenzima CYP2C9 y luego los metabolitos inactivos dehidrogenados.

4- Eficacia clínica: es efectiva en reducir la glucemia de ayunas, posprandial y la HBA1c.

5- Estudios con placebos: 304 pacientes con glimepirida 1-2-3 dosis de 1-4-8 mg/día o placebo mostraron que todos los pacientes con glimepirida redujeron glucemia ayunas, posprandiales y HbA1c

6- Combinación con otras drogas: el UKPDS demostró que la función de la célula beta declina por la progresión de la enfermedad: pacientes tratados con dieta declinaron la función de la célula beta del 46 % al 78 % en 1 año. Aquellos tratados con sulfonilureas aumentaron la función de la célula beta de 46 a 78 % al año y a los 6 años fue mayor que antes de la dietoterapia o tratamiento con metformina.(UKPDS Group 1995).Esto se opone al concepto que las sulfonilureas agotan la célula beta en diabetes 2.

Otras asociaciones son:

Glimepirida + metformina, glimepirida + TZD, Glucovance: gliburida + metformina, (BristolMyers/Squibb), Metaglip: glipizida + metformina (BristolMyerSquib), Glimepirida + insulina implica menos costo e hipoglucemias (Riddle),

Glimepirida + glargina redujo HbA1c, mejorando peso sin hipoglucemia.

Conclusión: la glimepirida es costo - efectiva, bien tolerada, reduce HbA1c, GA, GPP. Su acción sobre el peso corporal y asociación con mínima hipoglucemia, reducción del fibrinógeno junto a la falta de efecto deletéreo en la isquemia precondicionante sugiere que tendría un papel positivo en la función cardiaca y factores de riesgo, evitando las complicaciones cardiovasculares en paciente con diabetes tipo 2.

Dra. María Cristina Varela