ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS, INFLAMACIÓN Y ENFERMEDAD CARDIO-VASCULAR: TIEMPO PARA AMPLIAR NUESTRA VISIÓN ACERCA DE LOS MECANISMOS.
Frank M.Sacks - J Clin Endocrinol Metab, Feb 2006, 91(2): 398-400.

Desde hace más de 50 años se conoce que los Ácidos Grasos Poliinsaturados (AGP), son nutrientes que protegen contra la enfermedad cardiovascular (ECV). Al descubrirse nuevos mecanismos, el énfasis clínico y de investigación ha variado de un tipo a otro de AGP. Varían en el nombre según la longitud de su cadena de carbonos (18 a 22), se los numera según el número de dobles ligaduras, y la posición de la primera doble ligadura lo denota como omega-6 y omega-3. Sus propiedades biológicas se relacionan con estas tres características.

En 1956-57 se publicaron experimentos que demostraban que el ácido linoleico (18 carbonos, 2 doble ligaduras, omega-6) reducía sustancialmente el colesterol sérico, continuando en la actualidad como el nutriente hipocolesterolemiante más potente. Su potencial para reducir la ECV fue evaluado en estudios clínicos randomizados, y su descenso en los objetivos de ECV ronda entre el 20-35%, paralelamente al descenso del colesterol. En estudios epidemiológicos prospectivos  se confirmó que el ácido linoleico es predictivo de reducción de ECV.

Se pensaba que los ácidos grasos con más carbonos, más dobles ligaduras, o que al cambiarle las dobles ligaduras de omega-6 a omega-3 mejorarían el efecto sobre la reducción del colesterol. Pero no es así. De hecho, el Ácido Eicosapentaenoico (AEP) (20 carbonos, 5 doble ligaduras, omega-3) o el Ácido Docosahexaenoico (ADH) (22 carbonos, 6 doble ligaduras, omega-3) encontrado en los aceites de pescado y administrado en dosis menores a 6g/d, aumentan los niveles del colesterol LDL. Cuando gran-des cantidades de aceites de pescado (24g. de ácidos grasos omega-3 por día) reemplazan a las grasas saturadas, se observan descensos del colesterol LDL similares a los efectos del aceite vegetal. En contraste, el AEP y el ADH son mucho más potentes que el ácido linoleico para el descenso de los triglicéridos. Los mecanismos moleculares que median estos efectos sobre el colesterol plasmático y ECV no están completamente comprendidos.

En la década del 80, se investigó acerca del potencial cardioprotector de los ácidos grasos omega-3, en especial AEP y ADH. La población que come grandes cantidades de grasa de pescado tiene una baja tasa de ECV. En varios estudios epidemiológicos la ingesta de omega-3 o los niveles de sangre tienen una relación inversa para la ECV. Los ácidos grasas omega-3 son metabolizados a prostaglandinas y leucotrienos  que son antitrombóticos, antiinflamatorios y vasodilatadores.

Existe un  paradigma acerca de la omega-3 ciclooxigenasa-lipooxigenasa y una visión negativa de los AGP omega-6. Esta teoría considera el hecho que el ácido linoleico puede ser metabolizado a ácido araquidónico y éste, a prostaglandinas y leucotrienos, que son relativamente protrombóticos, proinflamatorios y vasoconstrictores. Así es también, que los omega-6 pueden reducir por competición de la ciclo-oxigenasa la formación de mediadores antiinflamatorios de los omega-3.  Esta teoría que busca el balance ideal de los ácidos grasos de ser alta en omega-3 y baja en omega-6, (relación alta n-3/n-6). Esta visión fue restringida porque no reconoce el beneficio probado del ácido linoleico en el descenso del colesterol LDL y en la ECV.

Los beneficios reconocidos de los omega-6 hacen preguntarse que si son capaces de ser metabolizados a prostaglandinas y leucotrienos indeseables, por qué protegen contra la ECV. Explicaciones posibles:

1. El colesterol LDL es una fuerza dominante en la ateroesclerosis, que hace que los prostanoides no sean determinantes.
2. El omega-6 dietario está mínimamente envuelto en las reacciones de la ciclooxigenasa y no estimulan apreciablemente la producción de moléculas vasoactivas y protrombóticas.
3. El omega-6 opera en las vías metabólicas antiinflamatorias que no involucran a la ciclooxigenasa, y estas vías tienen una influencia en la ECV.

Esta posibilidad cuenta con muchas líneas de investigación que la apoyan. Se descubrió que los ácidos grasos n-3 y n-6 tienen propiedades antiinflamatorias que suprimen la activación aterogénica de las células endoteliales vasculares, al inhibir la producción de moléculas de adhesión, citoquinas e interleukinas. Además reducen la activación del factor nuclear kappa, factor transcripcional de estos genes proinflamatorios. Su acción protectora está relacionada con el número de doble ligaduras en la molécula. Aún el ácido oleico, un ácido graso monosaturado con una doble ligadura, tiene un efecto cardioprotector, aunque débil. La reducción de la inflamación no se afecta por la configuración n-3 y n-6 y no funciona a través de la vía de la ciclo o lipooxigenasa. La hipótesis sería que la doble ligadura puede disminuir la producción de moléculas de oxígeno y reducir la generación de peróxido de hidrógeno, que activa el factor nuclear kappa.

Los omega-6 inhiben la activación del factor kappa en las células endoteliales por otro mecanismo que involucra a los ácidos epoxiecosatrienoicos (AEET), que son generados a partir de los n-6 por la citocromo P450. Estos tienen importantes propiedades vasodilatadoras vía hiperpolarización y relajación de las células musculares lisas.

El estudio CHIANTI mostró que altos niveles plasmáticos de n-6 (principalmente ácido araquidónico) y de n-3 (principalmente. ADH) estaban asociados con el descenso de los niveles de marcadores proinflamatorios, principalmente IL-6 e IL-1, y nivele aumentados de marcadores antinflamatorios, particularmente  TGF-beta. El ADH también fue asociado con el aumento de la Il-10, una citoquina antiinflamtoria poderosa. El ácido linolénico fue asociado con niveles bajos de PCR.

Los datos sugieren que niveles plasmáticos elevados  de ácidos grasos n-6 como el linoleico o el araquidónico llevan a un descenso de la ECV por sus efectos beneficiosos sobre los marcadores inflamatorios.

Sin embargo, altos niveles de ácido araquidónico en el tejido adiposo se asociaron con una mayor tasa de infarto de miocardio. Discrepantes observaciones fueron halladas ya que existía una baja concentración plaquetaria, pero elevada en el tejido adiposo, lo que lleva a pensar que la correlación entre marcadores inflamatorios y ácidos grasos en un tejido específico puede ser sólo indicativo de los efectos en esa ubicación (principalmente ácidos grasos con efectos beneficiosos y deletéreos).

En conclusión, el ácido linoleico, principal AGP n-6 de la dieta y los AGP n-3 son claramente beneficiosos como resultado de mecanismos compartidos en la reducción de  la inflamación, y distintos mecanismos en la reducción de LDL por el ácido linoleico y de los triglicéridos  por los n-3. Se desconoce todavía el rol del ácido araquidónico en la ateroesclerosis.
El futuro parece alentador acerca del control genético que explicaría la variación que controla el comportamiento de los AGP de la dieta y su potencial beneficio en la prevención de la ECV.

Dr. Federico Pérez Manghi.