Antioxidantes y protección del endotelio (Revisión)
Practico Domenico. Revista Atherosclerosis 181(2005) 215-224.

Hoy en día se considera que el endotelio cumple roles importantes con el objeto de mantener un tono vascular normal y la fluidez de la sangre, así como también disminuir la actividad plaquetaria, la adhesión leucocitaria y limitar las respuestas vasculares a la inflamación. En algunas situaciones como hipercolesterolemia, hipertensión y diabetes, el endotelio cambia su fenotipo vasodilatador normal y se altera produciendo vasoconstricción,  inflamación y eventos trombóticos. La etiología de estos cambios es multifactorial y los mecanismos subyacentes a estas alteraciones son complejos y no están plenamente dilucidados. Una de las hipótesis que se discuten es que el principal factor en estas alteraciones es el stress oxidativo y que las sustancias antioxidantes podrían revertir este efecto. El objeto de esta revisión es verificar el rol de los antioxidantes exógenos como protectores de la función endotelial normal.

La disfunción endotelial (DE) se refiere a una disminución de la capacidad vasodilatadora endotelio – dependiente de la circulación coronaria y periférica en respuesta a la acetilcolina. Esta vasodilatación es producida por el oxido nítrico (NO) que elaboran las células endoteliales. Los marcadores más usados para evaluar la disfunción endotelial son el factor de Von Willebrand, moléculas de adhesión celular (ICAM), de adhesión a células vasculares (VCAM), trombomodulina y pruebas de stress inducidas por hipoxia en el antebrazo o con la administración de acetilcolina intraarterial. Una cantidad importante de estudios apuntan al stress oxidativo como uno de los factores principales de la patogénesis de la disfunción endotelial. Los humanos poseen mecanismos antioxidantes y estas son enzimas como la catalasa y la superoxido dismutasa (SOD), así como antioxidantes solubles en lípidos como la vitamina C, E y b carotenos. En los últimos años se han desarrollado antioxidantes sintéticos como el probucol, AGI-1067 y TMG.

• En conejos con DE se ha reportado que al administrar SOD con polietilenglicol glicosilado se restauraba la vasodilatación dependiente del endotelio.
• La administración de vit E y b carotenos preservaba  la vasodilatación dependiente de endotelio en conejos alimentados con colesterol.
• La administración de vit E crónicamente en ratas diabéticas demostró ser protectora, igual que en conejos.
• En cerdos hipercolesterolémicos la administración conjunta de vit C y E redujo la inflamación vascular, normalizó la bioactividad del NO y preservó la función endotelial coronaria.
• La administración de inhibidores de la HMG-coA como la pravastatina y simvastatina han demostrado efectos beneficiosos sobre el endotelio.
• En humanos se han realizado estudios en vasos periféricos, coronarios y de resistencia. La vit C mejoró la DE en fumadores crónicos, en diabéticos insulinodependientes y no insulinodependientes, en pacientes con hipercolesterolemia, hipertensión esencial y renovascular, insuficiencia cardiaca crónica e incluso en sujetos sanos. Sin embargo, no se estudio si la vit C en las dosis administradas era efectiva para reducir los marcadores de stress oxidativo.
• La vitamina E mejoró la D.E. en pacientes con angina espástica y en pacientes hipercolesterolémicos fumadores.
• La vitamina E preservó la función vasomotora en pacientes con ateroesclerosis.
• Sin embargo no hay consenso todavía sobre la administración conjunta de vit C y E. Hay algunos estudios que no muestran mejoría significativa con este enfoque.
• Los inhibidores de la HMG coA reductasa han demostrado revertir la D.E. aumentando el nivel de NO endotelial y disminuyendo el stress oxidativo.

La adhesión leucocitaria y la penetración en el endotelio se inician por la acción de un número de citoquinas y están mediadas por moléculas de adhesión de las cuales la ICAM y la VCAM son de particular importancia. Estas moléculas aumentan en gran medida cuando existen factores de riesgo cardiovascular como la hiperglucemia, la dislipidemia y la HTA.
En situaciones de stress oxidativo el endotelio se hace hiperactivo y comienza a interactuar con los leucocitos. Esto parece ser el evento inicial en la patogénesis del fenotipo aterosclerótico del endotelio. Los antioxidantes exógenos han demostrado revertir esta situación in vivo e in vitro.

• La vit C redujo la adhesión leucocitaria en la microcirculación central de diabéticos.
• Los leucocitos embebidos de vit E disminuyen su adhesividad in vitro e in vivo.
• En fumadores con D.E. la administración de SOD y vit C (no vit E) disminuye la adhesión leucocitaria.
• La administración a corto plazo de vitamina C y E disminuye los niveles de interleuquinas 1 y 6, y los niveles de VCAM e ICAM y mejoran la respuesta vasodilatadora en el antebrazo de fumadores sin otra patología.

Existen evidencias de que los antioxidantes exógenos pueden revertir las situaciones protrombóticas in vivo e in vitro.

• La vit E restaura el equilibrio entre factores anticoagulantes y procoagulantes.
• La administración combinada de vit C y E a altas dosis mejoran la D.E. y reducen las concentraciones plasmáticas de PAI-1 y factor de Von Willebrand en fumadores crónicos.
• Lo mismo fue demostrado en pacientes diabéticos.

La capacidad antioxidante para disminuir la apoptosis ha sido probada in vitro pero no in vivo.
Algunas funciones de la vit E son independientes de su capacidad antioxidante in vitro. En esto estaría implicado el mecanismo oxígeno – redox  y que la habilidad de los scavenger para retirar los radicales libres pueden ser partes de este fenómeno.
Si bien la capacidad antioxidante para disminuir la D.E. ha sido demostrada en animales; los estudios clínicos en humanos han sido desalentadores. Se necesitan ensayos controlados randomizados para descubrir plenamente estos efectos. La suplementación antioxidante para prevenir enfermedad cardiovascular es controversial. Un hecho fundamental es la selección de los pacientes y que nunca se midieron los marcadores de stress oxidativo.