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RESUMENES DE REVISTAS : AREA NUTRICION
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Seguridad Terapeutica de la Terapia a Altas Dosis de Atorvastatina.
Waters, D. Am J Cardiol 96 (suppl) 69, 2005.

Varios ensayos clínicos recientes han demostrado que pacientes tratados con altas dosis de atorvastatina obtienen mejores resultados que aquellos pacientes tratados con un placebo, bajas dosis de pravastatina, o de atorvastatina.

Coincidiendo con estos estudios hay 2 ensayos randomizados a gran escala comparando atorvastatina o simvastatina 80 mg/día con dosis menores de estas estatinas que concluye que altas dosis de estatinas disminuyen los niveles de colesterol LDL y proteína C reactiva en mayor grado que las dosis menores de estatinas. Por lo tanto, es razonable esperar que altas dosis de estatinas sean más efectivas en la prevención de eventos cardiovasculares.

El propósito de este artículo es recopilar los efectos adversos de las estatinas, con énfasis en la dosis de 80 mg/día de atorvastatina porque es la droga y la dosis con mayor eficacia comprobada, como así también comparar específicamente atorvastatina 80 mg y simvastatina 80 mg.

Riesgo de las estatinas.

Cuando las estatinas comenzaron a ser estudiadas clínicamente a principios de los 80, la lista de potenciales efectos adversos eran: alteraciones del sueño, muerte súbita, disminución de la agudeza mental, depresión, accidentes cerebro-vasculares hemorrágicos, cataratas, cáncer, disfunción hepática y miopatía.

Posteriores estudios han mostrado que los riesgos de las estatinas que aún continúan  son el aumento de las enzimas hepáticas, la miopatía y posiblemente cáncer.

Estatinas e hígado.

En 2 estudios: 1) ESTUDIO DE PREVENCIÓN DE ATEROSCLEROSIS CORONARIA DE LA FUERZA AEREA DE TEXAS 3242 pacientes recibieron lovastatina o placebo durante 4 años. Se observó que elevaciones consecutivas de las enzimas hepáticas mayor a 3 veces el límite normal ocurrió sólo en 0,6 % de pacientes tratados con lovastatina y 0,3 % en pacientes con placebo. Este aumento se resolvió continuando el tratamiento. En el 2) ESTUDIO DE PROTECCIÓN CARDIACA 20536 sujetos fueron tratados con simvastatina 40 mg o placebo durante 5 años y sólo 9 pacientes del grupo simvastatina y 4 del grupo placebo han persistido con elevaciones mayores a 4 veces el límite normal.

Se concluye que este bajo porcentaje de elevaciones de enzimas hepáticas no presagia falla hepática, y en muchos casos se resuelve espontáneamente continuando el tratamiento. Se destaca también que el periódico monitoreo de la ALT y AST no previene los raros casos de falla hepática aguda.

Estatinas y miopatía

El riesgo más serio asociado a estatinas es la miositis con rabdomiolisis, cosa que sucedió con la cerivastatina que fue retirada del mercado en Agosto del 2001 a causa  de más de 52 muertes causadas por esta complicación.

De acuerdo a lo informado por la FDA el riesgo de rabdomiolisis fatal es 3.16 por millón para cerivastatina, 0.19 para lovastatina, 0.12 para simvastatina, 0.04 para pravastatina y atorvastatina y 0 para fluvastatina.

El riesgo de rabdomiolisis está incrementado por factores que aumentan la concentración sérica de estatinas, como ser: edad avanzada, disfunción hepática o renal, diabetes mellitus e hipotiroidismo. Las drogas que interfieren con el metabolismo de las estatinas son: niacina, ciclosporina antifúngicos azoles, antibióticos macrólidos, inhibidores de la proteasa, verapamilo, diltiazem, amiodarona y grandes cantidades de jugo de pomelo.

Los dolores musculares también parecen ser muy comunes en pacientes tratados con estatinas en la práctica clínica. Algunos pacientes tienen aumento de los niveles séricos de creatinquinasa, pero muchos no. La medición de creatinquinasa no es de ayuda en los síntomas musculares porque las concentraciones de la misma están a menudo elevadas en ausencia de estatinas.

El mecanismo por el cual las estatinas inducen daño muscular es desconocido, pero recientes estudios se han focalizado en las pequeñas proteínas de enlace guanosin trifosfato llamadas RAS RAC y RHO. Estas proteínas promueven el mantenimiento y crecimiento celular y atenúan la apoptosis. Pero al bloquear la hidroximetilglutaryl coenzima A reductasa (HMG-CoA), las estatinas disminuyen el nivel de metabolitos del mevalonato, reduciendo así la prenylación de las RAC,RAS y RHO.

Estatinas y cáncer.

Las estatinas causan cáncer en los roedores. Un meta-análisis de los 5 ensayos más importantes con estatinas, no reveló diferencia entre los pacientes tratados con estatinas y los tratados con placebo con respecto al cáncer.

Sin embargo 2 estudios, el - ESTUDIO PROSPECTIVO DE PRAVASTATINA EN LOS MAYORES (PROSPER) y EL ENSAYO CARE señalan un aumento de cánceres, sobretodo cáncer de mama, en grupos tratados con pravastatina en comparación a los tratados con placebo. Pero otros estudios no encontraron asociación.

Un factor importante a tener en cuenta es que la hipercolesterolemia que padecen estos pacientes es un riesgo en sí de cáncer de mama.

Por otra parte las estatinas están siendo investigadas como potenciales agentes quimioterápicos para el tratamiento de cáncer de mama y melanoma. Porque al inhibir la HMGCoA reductasa inhibe las pequeñas proteínas de enlace guanosin trifosfato e inducen apoptosis en algunos tipos de células tumorales.

Seguridad  en la utilización de altas dosis de atorvastatina.

Sobre un total de 11.878 pacientes tratados con atorvastatina 80 mg/día por períodos desde 2 semanas hasta 5 años, la incidencia de elevación de enzimas hepáticas en estos estudios estuvo en el rango de 0,5 a 3,3 % y sólo 2 pacientes desarrollaron elevaciones de creatinquinasa más de 10 veces por encima del límite normal.

Los pacientes incluidos en estos estudios exhibían una amplia variedad de alteraciones clínicas, desde síndrome coronario agudo a hipercolesterolemia aislada.

En la observación de 44 ensayos de atorvastatina todos los eventos adversos ocurrieron con igual frecuencia en el grupo placebo que en cada una de las dosis de atorvastatina empleada.

Seguridad en la utilización de altas dosis de simvastatina

Las dosis de simvastatina de 40 u 80 mg son seguras para el hígado. En contraste dosis de 80 mg de simvastatina están asociadas a un bajo pero definitivo riesgo de miopatía. Este riesgo parece ser de aproximadamente 1 en 250 (en  5 estudios con 1632 pacientes y el ensayo de Agrastat to Zocor con 2132 pacientes).

Pero dosis más bajas de simvastatina son seguras con respecto a la miopatía 20 mg o 40 mg de simvastatina no desarrollan miopatía o aumento de la creatinquinasa mayor a 10 veces del límite considerado normal para esas dosis (Ensayo Agrastat to Zocor).

CONCLUSIÓN

Las consideraciones anteriores apoyan el uso de altas dosis de estatinas en pacientes con alto riesgo de eventos coronarios o cerebrovasculares, particularmente en pacientes con enfermedades ya establecidas, independientemente de sus niveles de colesterol. El pequeño riesgo de serios eventos adversos en estos pacientes está minimizados por el gran beneficio en la prevención de infartos de miocardio, muerte, accidentes cerebro-vasculares y la necesidad de revascularización.

En contraste, las estatinas deberían usarse en forma más conservadora en pacientes jóvenes los cuales tienen un riesgo más bajo, aún cuando la hiperlipidemia esté presente, porque los efectos a largo término de estas drogas no son conocidos aún. Dieta y ejercicio es lo más apropiado para esta población.

La recomendación de monitorear la función hepática en los prospectos de las estatinas, es ahora arcaica. Elevaciones mínimas de las enzimas no son clínicamente significativas, y los casos raros de falla hepática aguda no se pueden prevenir monitoreando enzimas.

El dosaje de enzimas junto a los lípidos 4 - 6 semanas después de empezar la terapia con estatinas es probablemente suficiente para evaluar al paciente usual.

Los sujetos que toman algunas de las drogas que interfieren con el metabolismo de las estatinas, como así también lo que tienen disfunción hepática o renal, deben comenzar con bajas dosis y controlarlos de cerca.

Pacientes que desarrollan mialgias menores deben ser estimulados a continuar con el tratamiento si tienen alto riesgo de eventos vasculares. En mialgias severas o debilidad muscular debe discontinuarse el tratamiento.

La dosis de 80 mg/día de simvastatina debe ser evitada por el riesgo de miopatía.

La principal limitación de las estatinas en la práctica clínica es la pobre adherencia al tratamiento. A pesar de que el 80 – 90 % de los pacientes permanecen en terapia con estatinas por lo menos 5 años en ensayos clínicos, más del 50 % de los pacientes en la práctica clínica discontinúan el tratamiento dentro de los 2 años, aún aunque no tengan que pagar la medicación. Se necesitan estrategias para aumentar la adherencia a las estatinas y obtener mejores resultados.     

Dra. María Inés Carduz

 

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