Basándose en el hallazgo que el péptido glucagon símil (GLP-1) administrado exógenamente es rápido y extensamente degradado por el dipeptidil dipeptidasa IV
(DPP-IV), se ha propuesto que los inhibidores del DPP-IV aumentarían la sobreviva del GLP-1 biológicamente activo y por lo tanto sería útil en el tratamiento de la diabetes (DBT) tipo 2.
Los estudios realizados por Mentlein et al. claramente demostraron que el DPP-IV puede tener otros sustratos además del GLP-1. Sin embargo, el efecto de esta enzima sobre el GLP-1 se consideró de particular importancia por:
1) GLP-1 es extremadamente susceptible a la degradación por el DPP-IV, comparado con la mayoría de sus otros sustratos. 2) La degradación del DPP-IV es la ruta primaria de la inactivación del GLP-1. 3) GLP-1 es quizás la más potente y eficaz hormona insulinotrópica del organismo, mientras el péptido inhibidor gástrico (GIP), la otra hormona incretina, no tiene efecto insulinotrópico en pacientes con DBT tipo2. 4) Los inhibidores del DPP-IV no tienen efecto metabólico en ratones con depleción del receptor para GLP-1 y GIP.
Los autores no coinciden con Nauck y El-Ouaghlidi, quienes escribieron un artículo cuestionando que la acción terapéutica de los inhibidores del DPP-IV esté mediada por el GLP-1. Dichos autores enumeran 5 argumentos por los cuales dudan que el GLP-1 sea el único, o al menos el más importante, mediador del efecto hipoglucemiante de los inhibidores del DPP-IV observado en estudios clínicos. Los autores coinciden en que existen otros sustratos potenciales del DPP-IV, sin embargo creen que la protección del GLP-1 contra la degradación sería el mayor mecanismo involucrado. Se responderá, a continuación cada uno de dichos argumentos.

1) La inhibición del DPP-IV provoca pequeño aumento en el GLP-1 endógeno:
El GLP-1 se degrada tan extensamente que frecuentemente no se detecta un aumento en la concentración periférica del péptido intacto luego de la ingesta de comidas pequeñas. Aún más, ha sido demostrado que mientras virtualmente todo el GLP-1 almacenado en los gránulos de las células-L (intestinales) permanece intacto, una gran proporción –cerca del 75 %-del GLP-1 que sale del intestino ha sido degradado al metabolito inactivo. La degradación posterior de hasta 40 – 50 % se lleva a cabo en el hígado, por lo tanto sólo un 10 – 15 % del GLP-1 secretado alcanza la circulación sistémica en la forma activa.
El DPP-IV endotelial en los capilares de la lámina propia es el responsable de dicha degradación, la cual puede ser completamente prevenida inhibiendo el DPP-IV.
La intensa degradación del GLP-1 que ocurre antes de entrar a la circulación sistémica ha llevado a sugerir que el GLP-1 ejerce numerosas acciones ya sea a nivel local en el intestino o en el lecho portal. Una vez liberado, pero antes de entrar en los capilares y entrar en contacto con el DPP-IV endotelial, el GLP-1 puede interactuar con fibras nerviosas sensoriales aferentes provenientes del ganglion nodoso, el cual envía impulsos al núcleo del tracto solitario y de allí al hipotálamo. Se ha demostrado recientemente que la administración de GLP-1 aumenta la actividad de impulsos en el tronco vagal, el cual puede transmitirse por reflejos al páncreas. Estudios en ratas demostraron que el bloqueo gangliónico disminuye la respuesta insulínica a la administración intraportal de GLP-1 y glucosa comparado con glucosa sola; por lo tanto bajo condiciones fisiológicas, la vía neural puede ser más importante que la vía endocrina para la secreción de insulina por el GLP-1.
Los niveles de insulina no se elevan durante el tratamiento inhibidor. Los efectos insulinotrópicos del GLP-1 parecen deberse a un aumento del índice insulinogénico, de modo que el mismo grado de secreción insulínica se produce con niveles de glucosa inferiores.

2) El inhibidor del DPP-IV tiene poco efecto sobre el vaciado gástrico:
Se argumenta que, a las dosis que afectan la glucemia plasmática, el GLP-1 invariablemente inhibe el vaciado gástrico, mientras que un efecto similar no ha sido observado con los inhibidores del DPP-IV. Basándose en el hecho que el tratamiento con los inhibidores apenas duplica las concentraciones periféricas del GLP-1 intacto, y debido a que el efecto sobre el vaciado gástrico es dosis dependiente, los inhibidores del DPP-IV no deberían producir un mayor efecto sobre el vaciado gástrico a pesar de que se produzca un efecto pronunciado sobre los niveles de glucosa. La diferencia más importante entre los inhibidores del DPP-IV y el GLP-1 exógeno puede estar relacionada al hecho que las infusiones de GLP-1 afectan los islotes a través de la vía endocrina, mientras que el GLP-1 producido endógenamente es factible de influenciar la motilidad gástrica interactuando con neuronas aferentes sensoriales en el tracto gastrointestinal. Esta interacción puede llevarse a cabo en un estadio en el cual el GLP-1 recién secretado no ha sido aún degradado o sólo lo fue parcialmente por el DPP-IV.
 
3) El GLP-1 y los incretinomiméticos causan náuseas / vómitos mientras los inhibidores del DPP-IV no:
Se ha establecido que las náuseas aparecen cuando las concentraciones plasmáticas de GLP-1 activo exceden los 60 pmol/L. Dichas concentraciones se alcanzan luego de inyecciones subcutáneas de GLP-1 o GLP-1 miméticos, pero nunca con inhibidores del DPP-IV. Es posible que la interacción con receptores en el área postrema, área en la cual la barrera hematoencefálica presenta capilares fenestrados, sea la vía por la cual se produce este efecto colateral, el cual sería afectado por los niveles circulantes de GLP-1.

4) Los niveles de GLP-1 estimulados por la comida caen en respuesta a los inhibidores del DPP-IV:
Se argumenta que el feed-back negativo de la secreción de las células L durante el tratamiento inhibidor deja “pequeño potencial para que las concentraciones plasmáticas del  GLP-1 secretado endógenamente aumente al rango terapéutico. En primer lugar, todos los estudios demostraron que las concentraciones periféricas del GLP-1 intacto aumentan (x factor 2) durante el tratamiento inhibidor, a pesar de la disminución de la secreción de las células L. Segundo, debido a que los receptores hepatoportales pueden ser de importancia, las concentraciones plasmáticas portales del GLP-1 activo aumentarán debido a la inhibición del DPP-IV endotelial en los capilares intestinales y al factor de dilución. Tercero, debemos recordar que, tanto para la secreción de GLP-1 como para la del GIP, la medición del feed-back negativo reportado hasta la fecha se basa en estudios a corto plazo. En contraste, los efectos del inhibidor del DPP-IV se desarrollan lentamente y los efectos tempranos sobre los niveles glucémicos pueden ser inconspicuos comparado con aquellos que sólo aparecen luego de 4 - 12 semanas. Las concentraciones de GLP-1 y GIP pueden cambiar en ese período, en acuerdo con la hipótesis que la secreción de GLP-1 disminuye en DBT 2, presumiblemente como consecuencia del estado diabético. La secreción de incretinas o la sensibilidad a las mismas puede mejorar con mejorías graduales del control metabólico.

5) La inhibición del DPP-IV tiene efectos tardíos sobre la homeostasis de la glucosa:
Como fue mencionado, los efectos del inhibidor se desarrollan lentamente, mientras que los del GLP-1 son inmediatos. No se sabe con certeza la causa de esto, pero parece probable que esté relacionado con un aumento de la secreción con el paso del tiempo, y posiblemente a un efecto aumentado de las incretinas, sensibilidad a las cuales hay gran disminución en la DBT no tratada.
Concluyen así, que todos los argumentos planteados por los oponentes a los autores pueden ser rebatidos para mantener la hipótesis de que el efecto principal de los inhibidores del DPP-IV es mediado por los GLP-1. 

Dra. Agustina Álvarez.